多发性硬化
别名：弥漫性硬化概述
多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫病。本病多在成年早期发病，女性多于男性，大多数患者表现为反复发作的神经功能障碍，多次缓解复发，病情每况愈下。最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。其主要临床特点为症状体征的空间多发性和病程的时间多发性。
病因
在最初对MS的描述中将其病因归因为汗腺的抑制。当时对MS的病因有多种猜测。许多早期的理论在现在看来是荒谬的。虽然MS确切的病因尚不肯定，但已明确存在的大量流行病学实事与下列病因学的假说相吻合。
1．遗传因素
已知MS具有家族倾向性。约有15%的MS患者至少有一位亲属患病，在患者同胞中的复发率最高(5%)。约20%的先证者有至少一位患病亲属，其中患者同胞的危险性最高。
有关遗传学方面的资料主要来自对双胞胎的研究。其中一份最细致的研究报道，在35对单卵双胎证实MS诊断的有12 (34%)对，49对双卵双胎中仅有2对(4%)。有两对临床正常的单卵双胎，MRI显示有病灶。在有一个以上成员患病的家族中，未发现一定的遗传方式。多数情况把某一种疾病在一家族中发病率高视为具有遗传性，但有时可能仅反映同一家族的数个成员，在同样的条件下暴露于某种共同的环境因素。
发现一些组织相关抗原(HIA)在MS患者中多见，这提示遗传因素在MS的致病作用。关系较为密切的是6号染色体上的DR位点。HLA抗原在MS时大量存在(HLA-DR2)以及少见的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被认为是MS易感基因的标志。如一个体携带这些抗原之一，其MS的易患率增加3～5倍。这些抗原已被证明与MS的发病有关，但其确切的作用尚了解甚少。
2．感染因素
流行病学资料揭示了MS与一些环境因素的关系，说明在童年时所遭遇的某些环境因素，在经过数年的潜伏期后，或诱发发病或成为发病的原因。近年来，越来越认为这一环境因素是一种感染，推测是病毒感染。大量的间接事实支持这一观点。已证明，MS患者针对病毒感染体产生了体液和细胞介导的免疫改变。然而，尽管付出了大量的努力，至今尚未从MS患者组织中分离出任何病毒（包括各种人类T淋巴细胞逆转录病毒），也没有令人满意的病毒感染MS动物实验模型。但是，逆转录病毒引起典型的热带痉挛性截瘫以及成功地用一种能够表达与碱性髓鞘蛋白结合的T-细胞受体的转基因鼠制成脱髓鞘疾病实验模型的事实，使人们将病毒感染作为MS的病因学研究不断推向深入。
3．免疫因素
如果病毒感染确是MS最初的致病原因，那么一些继发因素在后期的生活中一定发挥某种作用以激活神经系统病变或引起恶化。最流行的观点认为这种继发机制是以攻击髓鞘的某些成份、严重时破坏包括轴突在内的所有神经纤维组织为特点自身免疫反应。有数种理论支持这一观点。例如，发现MS病损与播散性脑脊髓炎病损特点大致雷同，而后者几乎肯定是迟发性过敏性自身免疫疾病；已在MS患者血清和脑脊液中发现针对髓鞘蛋白，如碱性髓鞘蛋白(MBP)的特异抗体。这些抗体在T细胞参与下，作用于MBP和其他完整的髓鞘磷脂蛋白；这些抗体活性随疾病活动丽增加。另外，MBP与腮腺炎病毒抗体有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初过程，这一学说比慢病毒持续存在的理论更有说服力。
体液和细胞因子如何导致MS斑块还不清楚。体液免疫参与的证据是在大多数患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白，后者是脑脊液中B-淋巴细胞的产物。将MS患者（和正常人对照）的血清加入新出生小白鼠神经组织培养物中，在补体的参与下，可以破坏培养神经组织的髓鞘磷脂，能够抑制髓鞘的再生和阻断轴突的传导。有些报道90％的MS患者血清中有抗少突胶质细胞抗体，但也有一些人报道的该抗体阳性率很低。
至于细胞因子，近年来的研究主要集中在T-淋巴细胞的病理作用上。T-细胞即可作为体液免疫反应的增强因子（辅助T细胞），又可作为抑制因子，抑制B淋巴细胞产生免疫球蛋白。在MS斑及周围的小静脉（血管周围袖套）可见大量辅助T淋巴细胞(CD4+)。已经证明T淋巴细胞受体可识别巨噬细胞和星形细胞表面Ⅱ类分子(主要有组织相容性复合物或MHC)和抗原的结合物。这种相互作用可使T细胞增殖，激活细胞免疫连锁反应，包括激活B细胞、巨噬细胞和分泌杀伤因子（其一是β-干扰素，另一个是γ-干扰素）。这些细胞免疫反应伴随血脑屏障的破坏，如果反应足够强，可破坏少突胶质细胞和髓鞘。这些发现强烈支持T细胞介导的自身免疫炎性反应是MS病理基础，也是持久性炎症存在的机制。最初认为，血液中抑制T淋巴细胞的降低造成的临床的复发，后来证明两者有一致性。然而，T细胞降低，无论是辅助还是抑制T淋巴细胞，或者增加辅助/抑制的比例，好像都与MS患者临床加剧有关。
Johnson提出病毒感染所致的神经系统自身免疫反应与CNS细胞异常表达自身抗原有关。他发现几种不同的病毒（麻疹、风疹、水痘）能够导致T细胞针对碱性髓磷脂蛋白的自身免疫反应。这意味着T细胞识别病毒和髓鞘上可识别的结构。一旦在儿童期这一自身免疫反应被某种病毒所触发，以后可被任何一种常见的病毒再激活，这在较高的南北纬度区域更显著。这种分子的相似性（病毒与CNS髓鞘或少突胶质细胞具有同样的抗原）是数种疾病的发病机制，像风湿热和格林巴利综合征，在理论上倍受重视。
总之，造成MS产生的免疫机制还没有彻底弄清，最重要的是尚没有一种自身免疫抗原被识别。对一些基础的问题如炎性细胞活动（某种辅助T细胞和抑制T细胞）如何造成病损的确切机制、是否少突胶质细胞本身或它的突触是最初的免疫靶点，目前尚无答案。
症状
多发性硬化多于20～40岁起病，<10岁和超过50岁的发病者少见，男性比女性的高峰发病年龄晚5年，男女患病之比约为1：2。起病方式以急性和亚急性多见。国内资料表明41.8%～48.2%的患者发病前存在诱因，最常见的为上呼吸道感染，其次为过度劳累和应激，外伤、手术、妊娠和分娩以及其他各种感染也是常见诱因，发病无明显季节性。绝大多数多发性硬化患者在临床上表现为空间和时间多发性，空间多发性是指病变部位的多发，时间多发性是指缓解－复发的病程，整个病程可复发数次或十余次，缓解期可长可短，最长可达20年，每次复发通常都残留部分症状和体征，逐渐累积致使病情加重。少数病例在整个病程中仅发现单个病灶，单相病程多见于以脊髓征象起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急性多发性硬化。由于多发性硬化患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样。中国和日本以视神经和脊髓受累常见，而西方以脑干、小脑和脊髓受累为主。值得注意的是，多发性硬化体征多于症状，例如主诉一侧下肢无力、麻木刺痛感的患者，查体时往往可见双侧皮质脊髓束或后索受累的体征。多发性硬化的临床经过及其症状体征的主要特点归纳如下：
1．视力障碍：最常见且常为首发症状，表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急起单眼视力下降，双眼同时受累少见，一侧受累后2～3周出现另一侧受累，常伴眼球疼痛。眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。视力改变常伴有传入性瞳孔反射异常，表现为交替照射双眼光线从正常眼移到受累眼时，受累眼出现反常的瞳孔散大，称为Marcus Gunn瞳孔。约30%病例有眼肌麻痹及复视。核间性麻痹被认为是多发性硬化的重要体征之一，提示内侧纵束受累，表现为患者双眼向病变对侧注视时，患侧眼球不能内收，对侧眼球外展时伴有眼震，双眼内聚正常。旋转性眼球震颤常高度提示本病。视束、视交叉或视辐射的髓鞘脱失能够引起不同类型的视野缺损，如同向性偏盲、双颞偏盲和象限盲等。
2．肢体无力：大约50%的患者首发症状为一个或多个肢体的无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，可为四肢瘫、偏瘫、截瘫或单瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射减弱或消失，病理反射阳性，腹壁反射减低往往是最早的体征之一。另一常见的症状是疲劳，程度可轻可重，有时稍微活动即感觉极度疲劳，可为多发性硬化的首发症状，也可见于急性复发前。应注意与肌无力、步态痉挛或共济失调引起的疲劳相鉴别。
3．感觉异常：常见的浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感或尖锐、烧灼样疼痛以及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有深感觉障碍。此外被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，从颈部放射至背部，称之为Lhermitte征(Lhermitte sign)，是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高，脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起，是多发性硬化特征性的症状之一。
4．共济失调：西方国家的发生率为70%～80%，我国约50%。患者有不同程度的共济运动障碍，可为首发症状，以四肢为主，伴有轻度的意向性震颤，有时为躯干性共济失调，可伴有或不伴有构音障碍。部分晚期多发性硬化患者可见到典型的charcot三主征：眼球震颤、意向性震颤、吟诗样语言。眼球震颤提示病变位于脑桥的前庭神经核、小脑及其联系纤维。意向性震颤反映小脑或小脑传出通路有病变，提示控制随意协调运动的齿状核红核丘脑通路继发受损。姿势性震颤在维持姿势如伸臂时可发生，但不常见。此外亦可出现辨距不良、肌张力减低及复杂运动协调困难等表现，多见于上肢。
5．自主神经功能障碍：直肠、膀胱和性功能障碍一般不单独出现，常同时伴有肢体感觉和运动功能异常，尤其多见于下肢，提示脊髓受累。常见症状有尿频、尿失禁、便秘或者便秘与腹泻交替出现、性欲减退，此外还可出现半身多汗和流涎等。
6．精神症状和认知功能障碍：多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、重复语言、猜疑和被害妄想等。约半数多发性硬化患者可出现认知功能障碍，通常表现为记忆力减退、反应迟钝、判断力下降和抽象思维能力减退等。
7．发作性症状：是指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。占多发性硬化患者5%～17%。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁或过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，其发生机制可能与兴奋性信号传递到脱髓鞘带并扩散至邻近的轴突引起异常兴奋有关，也是多发性硬化特征性的症状之一。多见于复发缓解期，极少以首发症状出现。较常见的发作性症状是构音障碍、共济失调、单肢痛性发作及感觉迟钝、面肌痉挛、闪光、阵发性瘙痒和强直性发作等，一般持续数秒或数分钟，有时一日之内可反复发作。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。发生于年轻人短暂性面部感觉缺失或三叉神经痛常提示多发性硬化，是三叉神经髓鞘及髓内纤维受累所致。2%～3%的多发性硬化患者病程中有1次或多次癫痫发作，为邻近皮质的白质病灶所致。
8．其他症状：多发性硬化尚可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等。多发性硬化合并其他自身免疫性疾病的机制是由于机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。
诊断
1．Poser的多发性硬化诊断标准 自1968年Charcot首次提出多发性硬化的三主征即眼震、意向性震颤和断续语言并将其视为多发性硬化的诊断标准以来，国际上先后推出了多个多发性硬化的诊断标准，试图区别多发性硬化与其他中枢神经系统疾病。1983年，以Poser为首的美国、加拿大和英国多发性硬化专家组提出了Poser标准（表1），其后迅速取代了其他标准并在世界范围内得到了广泛应用。
2．国际多发性硬化诊断专家小组推荐的多发性硬化新诊断标准2000年7月国际多发性硬化诊断专家组在英国伦敦召开会议并提出多发性硬化诊断标准，2005年3月国际专家组在阿姆斯特丹再次修订了该诊断标准(亦称McDonald标准，表2)。新修订的诊断标准仍然认为诊断多发性硬化需要中枢神经系统病灶在时间上和空间上多发性的临床证据，且需除外可引起这些损害的其他疾病。新标准将多发性硬化的诊断分为肯定多发性硬化、可能多发性硬化和非多发性硬化，简化了Poser标准中复杂的诊断分类。与原诊断标准相比，2005年新修订的McDonald诊断标准延续了原McDonald诊断标准的核心观点，同时提出了新的证据及修改意见，主要包括：①强调了时间多发的证据在诊断中的重要性；②将脊髓病变整合到影像诊断要求中；③简化了原发进展型多发性硬化的诊断标准。
注：如果患者临床表现和（或）辅助检查符合诊断标准，并且排除了其他可能的诊断则诊断“肯定多发性硬化”；如果怀疑为多发性硬化但不能完全符合诊断标准则诊断为“可能多发性硬化”；如经充分评估不符合诊断标准并且另一个诊断能更好解释整个临床表现则诊断为“非多发性硬化”。
a 临床发作被定义为炎症和脱髓鞘性的责任病灶所致的神经系统功能紊乱至少持续24小时。
b 不需要进一步检查；然而，如果MRI、脑脊液检查结果为阴性则诊断多发性硬化须特别谨慎，必须考虑其他可能的诊断对于其临床表现没有其他更合理的解释，而且必须有客观证据支持多发性硬化的诊断。
c MRI空间多发性：以F4项具备3项：①1个普通钆(Gd)增强的病灶或9个T2WI高信号病灶；②至少1个天幕下病灶；③至少1个近皮质病灶；④至少3个脑室周围病灶。要求病灶在横断面上的直径应该在3mm以上，脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值；1个脊髓增强病灶等同于1个脑增强病灶，1个脊髓T2WI病灶可代替1个脑内病灶。
d 阳性的脑脊液结果：指标准方法发现脑脊液中出现与血清中不一致的寡克隆区带或IgG指数增加。
e MRi时间多发性：临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd增强病灶，或者临床发作后至少30天，与参考扫描相比出现T2WI新病灶。
f 阳性的VEP表现：指VEP的潜伏期延长。
治疗
1．免疫干预治疗
(1)皮质激素：是多发性硬化急性发作和复发的主要治疗药物，有抗炎和免疫调节作用，能抑制免疫激活和T细胞浸润，减少抗体的生成，从而达到改善神经传导、促进血脑屏障恢复、缩短急性期和复发期病程的效果，但不能防止复发，且对进展型多发性硬化疗效不佳甚至无效。激素治疗的原则为大剂量短疗程，不主张小剂量长时间应用激素。
①甲泼尼龙：可减轻炎症和水肿，缩短病程，目前主张在多发性硬化的急性活动期使用，对促进急性期的恢复优于其他皮质类激素和促皮质素。常规用法为从1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3天；然后剂量减半并改用口服，每3天减半量，每个剂量用3天，直至减完，一般28天减完。另外一种情况是：如果第1次大剂量3天，甚至5天后缓解仍不满意，过3天或5天后可以再用1次1g/d，用3～5天。
②泼尼松：80mg/d口服1周；依次减为60mg/d，5天；40mg/d，5天；以后每5天减10mg，连用4～6周为一疗程。长期应用皮质激素有严重副作用，如消化性溃疡、骨质疏松、无菌性坏疽、血栓形成、感染等。因此在治疗过程中，应常规补钙、补钾和使用抗凝剂保护胃黏膜，并注意定期复查血压、电解质及血糖。
(2)β-干扰素：干扰素的作用机制是免疫调节，包括对细胞因子的调节、抑制纲胞迁移进入脑内、抑制T淋巴细胞的活化等。已作为治疗多发性硬化的推荐药物在美国和欧洲批准上市。
(3)口服免疫耐受：醋酸格拉默是人工合成的4种氨基酸随机组合的多肽，其免疫化学特性模拟抗原MBP，作为“分子诱饵”进行免疫耐受治疗。可作为IFN-B治疗复发缓解型多发性硬化的替代疗法。常规用法为20mg，皮下注射，每日1次，疗程2年。本药耐受性较好，注射部位可出现红斑，症状较轻，持续数天后自行好转。部分患者注射后出现面红、胸闷心悸、烦躁、呼吸困难等。
(4)免疫抑制剂：免疫抑制剂能减轻多发性硬化的症状，但对于脱髓鞘病灶无减少趋势且全身不良反应大，目前已较少应用，仅用于肾上腺糖皮质激素治疗无效的患者。
①硫唑嘌呤：抑制细胞免疫和体液免疫，可缓解病情的进展，降低多发性硬化的复发率，但不能影响致残的进展，2mg/(kg·d)口服，治疗2年；
②甲氨蝶呤：7.5mg/周口服，治疗2年，对继发进展型多发性硬化复发的预防有一定疗效；
③环磷酰胺：常用来治疗快速进展型多发性硬化，目前主张小剂量长期方案，口服50mg，每天2次，维持1年，出血性膀胱炎、白细胞减少等为其常见的副作用；
④米托蒽醌：诱导DNA链断裂和凋亡，抑制DNA修复合成，原用于白血病和前列腺癌的治疗，该药较其他抗肿瘤药不良反应少，容易耐受，近年来证实米托蒽醌对进展型多发性硬化有效，用法为每3个月静脉滴注1次(12mg/m2)，最大累积剂量为120～160mg/m2，主要不良反应为严重的骨髓抑制、急性白血病和心功能损害。
(5)单克隆抗体：那他珠单抗的临床试验都证实了其良好的疗效。但临床应用时发现可能引起严重的致命的中枢神经系统感染(进行性多灶性白质脑病)，对于那他珠单抗的疗效和安全性仍需要更多的临床研究证实。
(6)血浆置换疗法(PE)：或称血液净化，包括淋巴细胞清除、特异性淋巴细胞去除、免疫活性物质去除等。总的来说，血浆置换对多发性硬化的疗效不肯定，一般不作为急性期的首选治疗，仅在其他方法无效时选用。每次交换50ml/kg，1～2次/周，10～20次一个疗程，后继以口服泼尼松数日。与肾上腺糖皮质激素或免疫抑制剂合用疗效更佳。副反应包括寒战、发热、恶心、荨麻疹、低血压、低蛋白血症、血小板减少、溶血性贫血、心律失常等。
(7)静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)：从现有的资料看，IVIG的总体疗效亦不确切，仅作为一种可选择的治疗手段。连用5天为一个疗程，5天后，如果无效，则不建议患者再用；如果有效，可继续每周用1天，连用3～4周。没有充足的证据证实长期治疗对患者有益。副反应发生率低，多为较轻的一过性头痛、恶心、疲乏、下肢水肿等，偶出现癫痫、偏头痛、视网膜坏死、高黏血症、急性肾功能衰竭、肺栓塞、脑栓塞、无菌性脑膜炎、急性心肌梗死等副反应。
2．对症治疗：多发性硬化的有些症状是由疾病直接引起的，有些则是由于功能障碍导致的，常使患者异常痛苦，影响日常生活，故应特别重视多发性硬化的对症处理。
(1)痛性痉挛：是多发性硬化行走困难的主要原因。
①首选巴氯芬(baclofen)：它是皮质脊髓束的GABAB受体激动剂，可抑制脊髓水平的单或多突触反射，减轻肌强直程度和急性痉挛发作的频度。使用时应从小剂量开始，逐渐增加，一般从5mg，每日3次开始，增加至40～75nlg，除非患者处于严密监测下，一般日剂量不应超过100mg。在严重强直时可睡前服用最大剂量以提高疗效。使用1个月以上仍无效时，应逐渐减量停药，改用硝苯呋海因或地西泮等治疗。出现抽搐和幻觉等严重副作用时应立即停药。本品对轻微痉挛状态患者效果不明显，且治疗费高，故临床使用受到限制。
②卡马西平：起始剂量为100～200mg/d，分2～3次口服，再缓慢加至600～800mg/d。
③替扎尼定(tizanidine)：为α2-肾上腺素能受体激动剂，对骨骼、肌肉组织无直接作用，主要通过同时抑制棘上和棘水平的多突触反射发挥作用。治疗初始剂量为每日2mg，3天后每日可增加2mg。服药后2～3小时发挥最大药理作用，作用时间较短，通常分3～4次服用，日总剂量不超过36mg。副作用有肝转氨酶升高。
④地西泮和氯硝西泮：虽可缓解强直，但因可能产生抑郁和依赖性而使其应用受到限制，主要用于夜间镇静。地西泮应用剂量为夜间10mg，氯硝西泮为每日0.5mg。
⑤硝苯呋海因：在减少强直方面有效，但因其可与肌浆网组织结合并降低骨骼肌细胞内钙离子浓度，导致肌肉无力，故应严格控制适应证。治疗的初始剂量为每日25mg，分3～4次给药，可缓慢增加至50mg/d，最大剂量不应超过400mg/d。外科方法如背侧脊神经前根切断术、脊髓切开术和闭孔神经碾压术等可使症状长期缓解。
(2)膀胱直肠功能障碍：尿潴留可选用拟胆碱药，如氯化卡巴胆碱或氯化乌拉碱，每次5mg，每日4次。副作用为恶心、呕吐、腹泻、心动过缓和低血压。尿失禁者宜选用抗胆碱药，如普鲁苯辛或溴苯辛，无效时改用丙咪嗪，每次10mg，每日4次，可逐渐增加至25mg，每日4次。丙眯嗪除具有抗胆碱作用外，还直接松弛平滑肌和兴奋α-肾上腺素能受体。药物治疗无效或严重尿潴留者可采用间歇性导尿。严重便秘宜间断灌肠，肠管训练法可能有效。
(3)疲劳：大部分多发性硬化患者有疲劳感，可选用金刚烷胺100mg，每日2次，近来更多使用苯妥英钠，200mg每日晨服。莫达非尼是一种中枢性兴奋药，主要用于治疗发作性睡病，该药可改善多发性硬化患者的疲劳症状且耐受性好，用药剂量为200mg/d，疗程3周。
(4)震颤：静止性震颤选用苯海索，每次2mg，每日3次，或左旋多巴250mg，每日3次。意向性震颤可用普萘洛尔10～20mg，每日3次。外科干预如丘脑切除术以及丘脑刺激疗法已逐步进入临床，但疗效及安全性有待进一步观察。
(5)精神与情绪障碍：多发性硬化患者可出现行为异常、人格改变和精神异常，后者可表现为欣快，但更常见焦虑和抑郁，以抑郁最多见。急性期精神异常可短期给予小剂量抗精神病药物；对抑郁或焦虑状态可应用抗抑郁和抗焦虑药物。心理治疗也是必要的，应多向患者解释本病良性病程的可能性，鼓励其配合治疗，树立信心，积极参与社会活动和力所能及的工作，对缓解患者的不良情绪和精神异常有益。
