膀胱肿瘤
别名：膀胱癌症概述
膀胱癌是人类常见恶性肿瘤之一。据美国癌症协会统计，2006年在美国，膀胱癌在男性是继前列腺癌、肺癌和直肠癌以后排名第四位的恶性肿瘤，占男性恶性肿瘤的5%～10%；在女性排名第九位。在欧洲，意大利北部、西班牙和瑞士日内瓦男性发病率最高，为30/10万。我国膀胱癌的发病率也较高，且呈逐年最高趋势，近15年平均增长速度为68.29%。
病因
膀胱癌病因还不清楚，比较明确的因素为接触化学致癌物质与内源性色氨酸代谢异常。
1．化学致癌物质：一些芳香胺类的化学物质，如β-萘胺、4-氨基联苯、联苯胺和α-萘胺，经皮肤、呼吸道或消化道吸收后，自尿液中排出其代谢产物如邻羟氨基酚作用于尿路上皮而引起肿瘤，因尿液在膀胱中停留时间最长，故膀胱发病率最高。这些致癌物质多见于染料工业、皮革业、金属加工及有机化学等相关工作，致癌力强度按前述顺序递减，人与该类物质接触后致发生癌的潜伏期为5～50年，多在20年左右。
2．内源性色氨酸代谢异常：色氨酸正常的最终代谢产物为烟酸，当有代谢障碍时则出现中间代谢产物积聚，如3-羟犬尿氨酸原、3-羟邻氨基苯酸及3-羟-2-氨基-苯乙酮等，这些中间产物均属邻羟氨基酚类物质，已在动物实验中证实诱发小鼠膀胱肿瘤。
3．其他：近年发现吸烟与膀胱肿瘤有明显关系，吸烟者比不吸者膀胱癌发病率高4倍；人工甜味品如糖精等可能有膀胱致癌作用，另外长期服用镇痛药非那西丁，或肾移植患者长期服用环孢素A等免疫抑制剂亦能增加发生膀胱肿瘤危险。
患埃及血吸虫病后，由于膀胱壁中血吸虫卵的刺激容易发生膀胱肿瘤。我国血吸虫病由日本血吸虫病所致，不引起这种病变。膀胱黏膜白斑病、腺性膀胱炎、结石、长期尿潴留、某些病毒感染以及药物环磷酰胺等也可能诱发膀胱肿瘤。
症状
1．血尿：绝大多数膀胱肿瘤患者的首发症状是无痛性血尿，如肿瘤位于三角区或其附近，血尿常为终末出现。如肿瘤出血较多时，亦可出现全程血尿。血尿可间歇性出现，常能自行停止或减轻，容易造成“治愈”或“好转”的错觉。血尿严重者因血块阻塞尿道内口可引起尿潴留。血尿程度与肿瘤大小、数目、恶性程度可不完全一致，非上皮肿瘤血尿情况一般不很明显。
2．膀胱刺激症状：肿瘤坏死、溃疡、合并炎症以及形成感染时，患者可出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状。
3．其他：当肿瘤浸润达肌层时，可出现疼痛症状，肿瘤较大影响膀胱容量或肿瘤发生在膀胱颈部，或出血严重形成血凝块等影响尿流排出时，可引起排尿困难甚至尿潴留。膀胱肿瘤位于输尿管口附近影响上尿路尿液排空时，可造成患侧肾积水。晚期膀胱肿瘤患者有贫血、水肿、下腹部肿块等症状，盆腔淋巴结转移可引起腰骶部疼痛和下肢水肿。
诊断
成年人尤其年龄在40岁以上，出现无痛性血尿，特别是全程血尿者，都应想到泌尿系肿瘤，而首先应考虑膀胱肿瘤的可能。查体时注意膀胱区有无压痛，直肠指诊检查双手合诊注意有无触及膀胱区硬块及活动情况。膀胱肿瘤未侵及肌层时，此项检查常阴性，如能触及肿块，即提示癌肿浸润已深，病变已属晚期。
下列检查有助于筛选或明确诊断。
1．尿常规：有较长时间镜下血尿，相差显微镜分析提示血尿来源于下尿路者，应该警惕有无膀胱肿瘤的发生。由于膀胱肿瘤导致的血尿可为间歇性，故1～2次尿常规正常不能除外膀胱癌。
2．尿液脱落细胞检查：尿细胞学(UC)检查是膀胱癌的重要检测手段，特别是检出高级别肿瘤（包括原位癌[Cis]）。细胞体积增大、胞核-胞质比例增高、核多形性、核深染和不规则以及核仁突起等是高级别膀胱癌的特征性所见。为了防止肿瘤细胞的自溶漏诊及增加阳性率，一般连续检查3天的尿液，留取尿液标本后应及时送检。
尿标本可取自患者自解尿液或膀胱冲洗液，多数资料证明自解尿液的阳性率要比膀胱冲洗液的阳性率低20%，但前者无创，取材方便；后者有创，但可获取更多的肿瘤细胞，细胞的保存亦较完好。尿细胞学检查对高级别肿瘤的敏感度为60%～90%，特异度为90%～100%。对低级别肿瘤敏感度仅为30%～60%，但特异度仍在85%以上。
总的说来，尿细胞学检查的敏感性随膀胱癌细胞分级、临床分期的增高而增高。尿细胞学检查对诊断Cis尤为重要，因Cis癌细胞黏附力差，易于脱落，膀胱镜检查不易发现。
3．瘤标检测：虽然有许多文献报道尿液中的瘤标可用于诊断膀胱癌，但目前尚无足够的临床资料证明这些标记物可取代膀胱镜检在膀胱肿瘤诊断中的作用。尽管如此，它们以快速、简便、非侵袭性及较敏感等优点在临床上仍有广阔的应用空间。
(1)以尿液中物质为检测对象的肿瘤标记物。
①膀胱肿瘤抗原：膀胱肿瘤抗原(bladder tumor antigen,BTA)是膀胱肿瘤在生长过程中释放的蛋白水解酶降解基底膜的各种成分形成的胶原片段、糖蛋白和蛋白多糖等释放进入膀胱腔内形成的复合物。
有两种检测BTA方法：BTA stat和BTA-TRAK，前者为定性试验，后者为定量试验，均检测患者尿中补体因子H-相关蛋白。由于所定阈值不一，其敏感度和特异度文献报道分别为50%～80%和50%～75%，随肿瘤级、期的增高而升高。膀胱有炎症和血尿时可出现假阳性。
②核基质蛋白：核基质是充盈于细胞核内，除了核膜、染色质和核仁以外的三维网状结构，是细胞内部的结构支架，其主要成分为RNA和蛋白质。核基质蛋白(nuclear matrix proteins,NMPs)是核基质的主要组成部分，NMP22属于NMPs的一种，又称有丝分裂器蛋白，在细胞死亡后被释放，以可溶性复合物或片段的形式存在于人尿液中。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定其浓度，敏感度为60%～70%，特异度为60%～80%。由于NMP22由已死亡和濒死尿路上皮细胞释放而来，故在尿路结石、炎症、血尿时可出现假阳性。
③存活素：存活素(survivin，SV)也称尿液凋亡抑制蛋白，是一个具有潜在价值的肿瘤标志物。SV在成人健康组织中不能被检测到，但在许多人类肿瘤中却表达丰富。据报道采用斑点印迹试验检测尿中存活素，敏感度为64%～100%，特异度为78%～93%，可用于膀胱癌的辅助诊断。
(2)以尿脱落细胞为检测目标的肿瘤标记物。
①端粒酶：端粒酶(telomerase)是真核细胞染色体末端的一段特殊的DNA结构，在细胞分裂时，该区的端粒酶能复制40～200个碱基对的DNA序列，随着每个细胞的分裂，体细胞的端粒进行性缩短，停止分化并衰老，端粒酶失活。许多恶性肿瘤细胞的无限增殖中端粒酶被激活以维持肿瘤细胞不断合成DNA，其端粒酶活性远高于那些高度增殖的正常细胞的酶活性，正常体细胞内端粒酶无活性可测及。
各级膀胱上皮细胞癌患者尿中均有端粒酶活性表现，故检测端粒酶的RNA水平有助于诊断膀胱癌，但端粒酶活性与肿瘤的分期分级无关。本试验特异度较高，但敏感度和重复性差，结合细胞学检查，可以提高膀胱肿瘤的诊断准确率。
②流式细胞光度术：流式细胞光度术(FCM)是测量细胞DNA含量异常的检查膀胱肿瘤细胞学方法。正常尿液内应没有非整倍体干细胞系，超二倍体细胞应少于10%，非整倍体细胞超过15%则可诊断为肿瘤。非整倍体细胞增多与肿瘤恶性度呈正比，采用FCM方法，能比较早期的诊断膀胱肿瘤。
③UroVysion试验：采用多色荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)探针，检测尿脱落细胞染色体异常，又称FISH试验。本试验可与尿细胞学检查相结合，除了保持很高的特异度之外，还大大提高了敏感度，用于诊断膀胱癌具有很好的前景，但费用昂贵，目前仅用于少数大的研究单位。
4．膀胱镜检查：膀胱镜检查对诊断具有决定性意义。膀胱镜检查应包括全程尿道和膀胱，检查膀胱时应边观察边慢慢充盈，对膀胱壁突起要区分真正病变还是黏膜皱褶。应避免过度充盈以免掩盖微小病变，如Cis。绝大多数病例可通直接看到肿瘤生长的部位、大小、数目，以及与输尿管开口和尿道内口的关系，并可在肿瘤附近及远离之处取材，以了解有无上皮变异或原位癌，对决定治疗方案及预后很重要。取活检时须注意同时从肿瘤根部和顶部取材，分开送病检，因为顶部组织的恶性度一般比根部的高。若未见肿瘤，最后做膀胱反复冲洗，收集冲洗液连同检查前自解尿液送细胞学检查。
(1)移行上皮细胞肿瘤。
①乳头状瘤：乳头状瘤生长于膀胱黏膜上，初期可能仅仅表现为一红色小点，或有轻微隆起。逐渐长大后成为带有长蒂的肿瘤，顶端有数目不等的细长绒毛，像水草一样在膀胱冲洗液中飘动，呈橘黄色外观，可清晰地看到乳头内的血管分布。
②乳头状癌：表浅乳头状癌呈深红色或灰色，蒂粗而短，限于固有膜或浅肌层，表面的乳头短而粗，充水时活动性差。浸润性乳头状癌呈团块状或结节状，暗红或褐色，表面无乳头或乳头融合，中间有坏死组织，基底部宽广，不活动，周围黏膜呈充血水肿、增厚等浸润表现。少数肿瘤表面可有钙盐沉着，是恶性度高的表现。在膀胱镜下分化较好的乳头状癌与乳头状瘤不易鉴别，确诊需靠病理检查。
③浸润癌：呈褐色或灰白色，可覆盖有灰绿色脓苔或磷酸盐沉淀，表面有坏死、凹陷、溃疡、周边隆起、边缘不清、周围膀胱壁增厚、僵硬、或有卫星灶。
④原位癌：表现为局部黏膜发红，与黏膜充血和增生相似。
(2)腺癌：腺癌常位于膀胱的顶部，与其起源于脐尿管的残端有关。腺癌一般倾向于向膀胱外生长，故早期较难发现。进展期腺癌穿破膀胱黏膜后，特别是形成溃疡后才可被膀胱镜检发现。癌性溃疡边缘隆起，中心凹陷，周围有肿瘤浸润和炎性水肿，并伴有出血坏死，腺癌含有分泌黏液的细胞，故癌性溃疡底部常有黏液和炎性分泌物覆盖。
(3)鳞状细胞癌：鳞状细胞癌可呈现团块状、溃疡型、菜花状或广基乳头状肿块，表面不光滑，可有出血坏死。周围有充血水肿等炎症表现。伴有结石时可见结石区膀胱壁片状隆起或溃疡。
(4)非上皮细胞性肿瘤：这些肿瘤在临床上均少见，且表现各异。如畸胎瘤可表现为隆起的膀胱内肿块上长有毛发；血管瘤表现为膀胱壁上深红色或紫蓝色的肿块。
5．超声检查：超声检查能在膀胱适度充盈下清晰显示肿瘤的部位、数目、大小、形态及基底宽窄等情况，能分辨出0.5cm以上的膀胱肿瘤，同时还能检测上尿路是否有积水扩张，是目前诊断膀胱癌最为简便、经济、具较高检出率的一种诊断方法。
超声检查有经腹(TABUS)、经直肠(TRUS)和经尿道(TUUS)三种路径，其中TABUS最为简便易行，检查迅速，患者无痛苦，短时间内可多次重复检查，是膀胱癌术前诊断和分期、术后复查的首选方法，但TRUS和TUUS能更清晰显示膀胱癌部位及浸润程度，可对膀胱癌进行更为准确的
分期。
超声诊断术前分期主要根据肿瘤侵入膀胱壁的深度以及是否有盆腔转移而定。浸润与肿瘤生长方式或形态以及基底部宽窄有一定关系，如乳头状向腔内凸出、蒂细小的肿瘤浸润浅，多属于T1期；广基状肿瘤浸润深，多为T3或T4期。
彩色多普勒超声检查还可显示肿瘤基底部血流信号，但膀胱肿瘤血流征象对术前肿瘤分期、分级帮助不大。
超声检查漏诊、误诊的原因，多与肿瘤大小和发生部位有关，如小的隆起性病灶以及直径小于0.5cm的肿瘤，超声难以发现；位于膀胱顶部及前壁的肿瘤易受肠腔气体或腹壁多重反射等伪差干扰而遗漏，位于颈部的肿瘤不易与前列腺增生和前列腺癌相鉴别，故超声诊断多需与膀胱镜、CT等其他检查相结合。
6．X线尿路平片(KUB平片)：不能用于膀胱肿瘤的诊断，但可以了解有无伴发的泌尿系结石。静脉肾盂造影(IVU)可以了解有无上尿路同时发生的肿瘤，较大的膀胱肿瘤可见膀胱内的充盈缺损。
7．CT：CT检查能清晰地显示1cm以上的膀胱肿瘤，肿块较小时，常为乳头状，密度多均匀，边缘较光整。较大肿块者密度不均，中央可出现液化坏死，边缘多不规则，呈菜花状。CT薄层扫描能增加肿瘤的检出率。CT平扫CT值24.6～46.4Hu，增强后CT值为33.8～81.5Hu，呈轻至中度强化，强化无显著特异性。
CT扫描可分辨出肌层、膀胱周围的浸润，用于膀胱癌的分期诊断。CT对壁内浸润程度的区分不够满意，即对癌肿早期(T1～T3a)分期的准确性受到一定限制，但当肿瘤突破膀胱向外侵犯时（T3b期以上），能清晰显示周围脂肪层中的软组织块影，进一步侵犯前列腺及精囊时，可使膀胱精囊角消失，前列腺增大密度不均。输尿管内口受累时可出现输尿管扩张积水。CT还可清晰显示肿大淋巴结，大于10mm者被视为转移可能，但肿大淋巴结不能区分是转移还是炎症，有时需结合临床分析。采用多层螺旋CT容积扫描可进行三维重建从而可以多方位观察膀胱轮廓及肿块情况，对膀胱上下两极多方位观察膀胱轮廓及肿块情况，对膀胱上下两极的病变的分期具有明显的优越性。
CT对早期局限于膀胱壁内的<1cm的肿块不易显示，易漏诊，需结合膀胱镜检查。另外，CT平扫有时因尿液充盈不够，也易掩盖病灶的检出，故若临床有血尿病史而平扫未发现问题者，需作增强扫描。在检查前必须让膀胱充盈完全并清洁肠道，若膀胱未完全充盈则很难判断膀胱壁是否有增厚。
CT仿真膀胱镜可获取与膀胱镜相似的视觉信息，是膀胱镜较好的替代和补充方法。施行CT仿真膀胱镜时，一种方法是将尿液引出，用气体充盈膀胱，然后进行扫描，将所获数据进行三维重建。采用CT仿真膀胱镜检查准确率为88%，CT仿真膀胱镜对> 5mm的肿块能准确识别，并可以显示小至2mm的黏膜异常。CT仿真膀胱镜检查还可经静脉或经膀胱注人造影剂进行对比。
8．MRI：MRI诊断原则与CT相同。凸入膀胱的肿块和膀胱壁的局限性增厚在T1 WI上呈等或略高信号，T2 WI上呈低于尿液的略高信号，但小肿瘤有时被尿液高信号掩盖显示不满意。
MRI对肿瘤的分期略优于CT，判断膀胱肌壁受侵程度较CT准确。MRI虽不能区分T1期和T2期，但可区分T2期与T3。期，即可较好显示肌层的受累情况，对膀胱壁外受累及邻近器官受累情况亦优于CT。若T2 WI表现为肿瘤附着处膀胱壁正常低信号带连续性中断，表示肿瘤侵犯深肌层。若膀胱周围脂肪受侵，则T1或T2像上可见脂肪信号区内有低信号区，并可见膀胱壁低信号带已经断裂。但MRI显示淋巴结转移情况并不优于CT。
应用造影剂行MRI检查进行检查，可更好区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤以及浸润深度，也可发现正常大小淋巴结有无转移征象。例如，应用铁剂作为增强剂可鉴别淋巴结有无转移：良性增大的淋巴结可吞噬铁剂，在T2加权像上信号强度降低，而淋巴结转移则无此征象。最近有人评价钆增强MRI对膀胱癌分期的准确程度，MRI分期准确率为62%，32%出现分期过高，但在区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤或区分肿瘤局限于膀胱与否方面，MRI分期准确率则分别提高到85%和82%。
9．5-氨基乙酰丙酸荧光膀胱镜检查(PDD)：5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注5-ALA产生荧光物质特异性地积聚于肿瘤细胞中，在激光激发下产生强烈的红色荧光，与正常膀胱黏膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、不典型增生或原位癌，检出率可以增加20%～25%。损伤、感染、化学或放射性膀胱炎、瘢痕组织等可以导致此项检查出现假阳性结果。
10．诊断性经尿道电切术：诊断性经尿道电切术(TUR)作为诊断膀胱癌的首选方法，已逐渐被采纳。如果影像学检查发现膀胱内有肿瘤病变，并且没有明显的膀胱肌层浸润征象，可以酌情省略膀胱镜检查，在麻醉下直接行诊断性TUR，这样可以达到两个目的，一是切除肿瘤，二是对肿瘤标本进行组织学检查以明确病理诊断、肿瘤分级和分期，为进一步治疗以及判断预后提供依据。
如果肿瘤较小，可以将肿瘤连带其基底的膀胱壁一起切除送病理检查；如果肿瘤较大，先将肿瘤的表面部分切除，然后切除肿瘤的基底部分，分别送病理检查，基底部分应达到膀胱壁肌层。肿瘤较大时，建议切取肿瘤周边的膀胱黏膜送病理检查，因为该区域有原位癌的可能。为了获得准确的病理结果，建议TUR时尽量避免对组织烧灼，以减少对标本组织结构的破坏，也可以使用活检钳对肿瘤基底部以及周围黏膜进行活检，这样能够有效地保护标本组织不受损伤。
治疗
尽管在确诊时只有20%的患者属晚期，但大多数早期或浸润性膀胱癌患者最终都会复发或发生转移，其中50%左右的浸润性膀胱癌患者在2年内将发生远处转移，5年生存率为36%～54%。对于T3～T4和（或）N+M0膀胱癌高危患者，5年生存率仅为25%～35%。化疗是唯一能延长这些晚期患者的生存时间并改善其生活质量的治疗方法，可使多数患者的预计生存时间由3～6个月延长至1年左右，少数患者可获得长期生存。
1．新辅助化疗：对于可手术的T2～T4a期患者，术前可行新辅助化疗。新辅助化疗的主要目的是控制局部病变，使肿瘤降期，降低手术难度和消除微转移灶，提高术后远期生存率，其优点体现在：在新辅助化疗期间如治疗有效可连续应用，而化疗无效或有进展的情况下可中断治疗或行膀胱切除术；手术前的化学治疗可能降低肿瘤分期，从而降低手术的难度；新的辅助化疗在应用系统的、足量的化学治疗而不需考虑影响膀胱切除术的术后恢复的困难，患者在术前经常能耐受较大剂量强度的和更多周期的化学治疗；新辅助化疗对较早的微小转移有疗效，有可能减少后继的转移癌的发生率。
新辅助化疗后，患者死亡率可下降12%～14%，5年生存率提高5%～7%，远处转移率降低5%，对于T3～T4a患者，其生存率提高可能更明显。
新辅助化疗还被用做保留膀胱的手段，但这一方法备受争议。新辅助化疗的疗程尚无明确界定，但至少要用2～3个周期基于顺铂的联合化疗。
2．辅助化疗：辅助化疗是在手术后选择性给予化疗的策略，包括较早期的膀胱切除术及后继的化疗。通过病理检查膀胱切除术后标本而给患者危险度分层指导后继的辅助化疗，对于临床T2或T3期患者，根治性膀胱切除术后病理若显示淋巴结阳性或为pT3，术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗。膀胱部分切除患者术后病理若显示淋巴结阳性或切缘阳性或为pT3，术后亦可采用辅助化疗。对的低危险患者(Ta和T1～T2)不必行辅助化疗。辅助化疗可以推迟疾病进展，预防复发，但各项对于辅助化疗的研究由于样本量小、统计及方法学混乱，因此结果备受争议。
3．对于临床T4a及T4b患者，若CT显示淋巴结阴性或发现不正常淋巴结经活检阴性，可行化疗或化疗+放疗，或手术+化疗（仅限于选择性cT4a患者）。CT显示有肿大淋巴结经活检阳性的，则行化疗或化疗+放疗。
4．转移性膀胱癌应常规行全身系统化疗，尤其是无法切除、弥漫性转移、可测量的转移病灶。身体状况不宜或不愿意接受根治性膀胱切除术者也可行全身系统化疗+放疗。
5 ．动脉导管化疗(intra-arterial chemotherapy)：通过对双侧髂内动脉灌注化疗药物达到对局部肿瘤病灶的治疗作用，对局部肿瘤效果较全身化疗好，常用于新辅助化疗。文献报道，动脉导管化疗+全剂量放疗的完全缓解率可达78%～91%，动脉导管化疗作为辅助化疗效果不佳。化疗药物可选用MTX/CDDP或单用CDDP或5-FU+ADM+CDDP+MMC等。
6．化疗方案：晚期膀胱癌的化疗始于20世纪60～70年代，早期多为单药化疗，其中以顺铂(DDP)和甲氨蝶呤(MTX)应用最多，有效率相对较高。DDP单药治疗晚期膀胱癌的Ⅱ期临床研究显示有效率(RR)为35%左右，但是大部分病例为部分缓解(PR)，完全缓解(CR)只有5%～16%。单药还包括长春碱(VLB)、阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(CTX)以及丝裂霉素(MMC)等，有效率一般在10%～20%左右，CR均小于10%，但肿瘤缓解时间很少超过3～4个月。在过去几年中涌现出一些新的化疗药物，其中一些对尿路上皮细胞癌较敏感，如紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨以及异环磷酰胺等，但临床资料表明，其疗效仍不及联合化疗方案。
由于单药化疗的有效率并不高，而且肿瘤缓解时间、生存时间均较短，从20世纪80年代开始多已采用联合化疗方案来治疗晚期膀胱癌，一些新开发出的化疗药物亦用于联合化疗方案。
(1)M-VAC（甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂）方案：是传统上膀胱尿路上皮癌标准一线治疗方案。甲氨蝶呤30mg/m2第1、15、22天静脉滴注，长春碱3mg/m2第2、15、22天静脉滴注，阿霉素30mg/m2第2天静脉滴注，顺铂70mg/m2第2天静脉滴注，每4周重复，共2～6个周期。两项随机前瞻性研究已经证实M-VAC方案效果明显好于单种药物化疗效果。多项研究显示此方案的CR为15%～25%，有效率为50%～70%，中位生存时间为12～13个月。
尽管M-VAC方案有效率较高，但是其毒性反应也较大，主要为骨髓抑制、黏膜炎、恶心、呕吐、脱发以及肾功能损害等，粒细胞缺乏性发热的发生率为25%，2/3级黏膜炎为50%，化疗相关死亡发生率高达3%左右。Saxman等对接受M-VAC方案化疗的患者做了长期随访后发现，患者的长期存活率并不理想，6年的无病存活率只有3.7%。
(2)GC（吉西他滨和顺铂）方案：此联合化疗方案被认为是目前标准一线治疗方案，可被更多患者选用。吉西他滨800～1000mg/m2。第1、8、15天静脉滴注，顺铂70mg/m2。第2天静脉滴注，每3～4周重复，共2～6个周期。研究显示GC方案的CR为15%，PR为33%，中位疾病进展时间为23周，总生存时间为54周，较M-VAC方案耐受性好。
目前唯一已完成的将新联合化疗方案与传统标准化疗方案进行比较的Ⅲ期临床研究由vonder Maase等在2000年完成，该研究将GC方案与M-VAC方案进行了比较，共有来自19个国家99个中心的405例晚期膀胱癌患者入组，GC组203例，M-VAC组202例，两组分别接受标准剂量的GC方案和M-VAC方案化疗，两方案均为每4周重复一次，结果两组的RR分别为49%、46%，CR均为12%，中位疾病进展时间均为7.4个月，中位总生存时间分别为13.8、14.8个月，两组间的这些指标均无统计学差异。但毒性反应M-VAC组明显高于GC组，两组3/4级中性粒细胞减少分别为82%、71%，粒细胞缺乏性发热分别为l4%、2%，314级感染分别为12%、1%，3/4级黏膜炎分别为22%、1%，脱发分别为55%、11%，M-VAC组的化疗相关死亡率高达3%，而GC组只有1%。由于严重的毒性反应，M-VAC组需要住院的患者数、住院天数以及治疗费用均要高于GC组。
该Ⅲ期临床研究表明GC方案与M-VAC方案在有效率、疾病进展时间、总生存时间等方面均相近，但前者毒性反应及化疗相关死亡率明显低于后者，因此GC方案取代了M- VAC方案成为晚期膀胱癌新的标准化疗方案，并得以广泛应用。
(3)其他化疗方案：TC（紫杉醇和顺铂）方案，TCa（紫杉醇和卡铂）方案，DC（多西紫杉醇和顺铂）3周方案，GT（吉西他滨和紫杉醇）方案，以及CMV（甲氨蝶呤联合长春碱和顺铂）方案和CAP（环磷酰胺联合阿霉素和顺铂）方案。GCT（吉西他滨联合顺铂和紫杉醇）方案，GCaT（吉西他滨联合卡铂和紫杉醇）方案和ICP（异环磷酰胺联合顺铂和紫杉醇）方案等三种化疗方案毒副作用大，临床很少应用。
