多发性骨髓瘤
别名：Kalher病概述
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，又称骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤或Kahler病。虽然早在1844年对此病已有人作出描述，但直到1889年餮Kahler详细报告病例后，多发性骨髓瘤才普遍为人们所了解和承认。多发性骨髓瘤的特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。恶性浆纲胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血征、高粘滞综合征、肾功能不全等一系列临床表现并导致不良后果。
病因
多发性骨髓瘤(MM)的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示，电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变可能与MM的发病有关。MM在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常，而且接受射线剂量愈高，发病率也愈高，提示电离辐射可诱发本病，其潜伏期较长，有时长达15年以上。据报告化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病，但此类报告大都比较零散，尚缺乏足够令人信服的证据。临床观察到患有慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。动物试验（向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料）证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤。MM在某些种族（如黑色人种）的发病率高于其他种族，居住在同一地区的不同种族的发病率也存不同，以及某些家族的发病率显著高于正常人群，这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关。病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实，早先有报告EB病毒与人爹发性骨髓瘤发病有关，近年来又报道Human Herpes Virus-8 (HHV-8)与MM发病有关。但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM发病有关，尚待进一步研究澄清。MM可能有多种染色体畸变及癌基因激活（见发病机制），但未发现特异的标志性的染色体异常。染色体畸变是否是MM发病的始动因素，尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多基因、多步骤改变导致的疾病，MM也不例外。
症状
1．骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏
(1)骨骼破坏：骨痛为常见症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体，活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。
(2)髓外浸润
①器官肿大：如淋巴结、肾和肝脾肿大。
②神经损害：胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS综合征。
③髓外骨髓瘤：孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。
④浆细胞白血病：系骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞超过2.0×109/L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。
2．骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白(monoclonalimmunoglobulin,M蛋白)引起的全身紊乱
(1)感染：是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力低下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。
(2)高黏滞综合征：血清中M白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳呜、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。
(3)出血倾向：鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。
(4)淀粉样变性和雷诺现象：少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象。
3．肾功能损害
为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：
①游离轻链（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；
②高血钙引起多尿，以至少尿；
③尿酸过多，沉积在肾小管。
诊断
1．诊断多发性骨髓瘤(MM)主要指标为：
(1)骨髓中浆细胞30%；
(2)活组织检查证实为骨髓瘤；
(3)血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。
2．次要指标为：
(1)骨髓中浆细胞10%～30%；
(2)血清中有M蛋白，但未达上述标准；
(3)出现溶骨性病变；
(4)其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。
诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，一或者至少包括次要指标①和②的三条次要指标。明确MM诊断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM分型诊断。
治疗
化疗：是本病的主要治疗手段。新化疗药物的应用和用药方法的改进是近年来本病疗效提高的关键因素。
1．作为单药治疗，马法兰(米尔法兰，左旋苯丙氨酸氮芥，melphalan)、环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素(氮甲，formylsarcolysin，N-甲)、甲基苄肼、双氯乙亚硝脲(卡氮芥，BCNU)、氯乙环己基亚硝脲(罗氮芥，CCNU)、长春新碱、阿霉素(adriamycin)、足叶乙甙(VP16，etopo-side)等均有疗效，其中应用最久、疗效较好的药物是马法兰加泼尼松(MP)，即melpha-lan 8mg/m2 po d1～4(或4mg/m2 po d1～7)，prednis-one 60～80mg po d1～7，四周为一疗程。MP的有效率约为50%，中数生存期24～30个月，80%患者在5年内死亡。鉴于MP方案虽然有效，但效果不够满意，所以自20世纪80年代起应用多药联合化疗治疗本病。应用较多的联合化疗方案有M2方案(卡氮芥0.5mg/kg iv d1，环磷酰胺10mg/kg iv d1，马法兰0.25mg/kg po d1～4，泼尼松1mg/kg po d1～7、0.5mg/kg po d8～14，长春新碱0.03mg/kg iv d21，5周为一疗程)、VBMCP方案(长春新破碱0.2mg/m2 iv d1，卡氮芥20mg/m2 iv d1，马法兰8mg/m2 po d1～4，环磷酰胺400mg/m2 iv d1，泼尼松40mg/m2 po d1～7、20mg/m2 po d8～14，5周为一疗程)、VMCP/VBAP方案(长春新碱Img/m2 iv d1，马法兰6mg/m2 po d1～4，环磷酰胺125mg/m2 po d1～4，泼尼松60mg/m2 po d1～4，3周为一疗程；长春新碱Img/m2 iv d1，卡氮芥30mg/m2 iv d1，阿霉素30mg/m2 iv d1，泼尼松60mg/m2 po d1～4，3周为一疗程。两个方案交替使用)。虽有报告指出联合方案优于MP，但多数研究结果不能肯定在缓解率、缓解期、生存期方面联合化疗优于MP。
难治性病例是指上述MP或VBMCP方案治疗二个疗程无效的病例。初治病例无效者称“原发性难治性骨髓瘤”；初治有效而复发后再治无效者称“继发性难治性骨髓瘤”。近年来的研究发现，导致骨髓瘤细胞发生耐药的主要原因是多药耐药基因(MDRl)的过度表达，该基因编码的分子量为170kD的膜糖蛋白(Pgp-170)可将药物泵出细胞外，使化疗失败。除MDR1外，瘤细胞还可通过改变药物代谢方式、变换药物靶子以及增强自身修复能力等多种途径产生耐药性。针对一种耐药机制的治疗，难以克服瘤细胞的耐药性。一旦发生多药耐药，阿霉素、长春新碱、足叶乙甙类将难以奏效。目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量马法兰(HDM)方案治疗。VAD方案组成：长春新碱0.4mg/24h持续静脉滴入4天，阿霉素10mg/( m2·24h)持续静脉滴入4天，地塞米松40mg po d1～4、d9～12、d17～20，25天为一疗程。此方案对难治性病例的有效率为45%～66%，中数生存期11～16个月，主要副作用是大剂量地塞米松招致的继发性感染。对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例，可在化疗的同时加MDR逆转剂，即异博定40～80mg po tid，或环孢霉素A(CsA)4mg/kg iv bid d1～3、2.5mg/kg iv bid d4～5。也可口服CsA5mg/( kg·d)。大剂量马法兰方案：马法兰50～100mg/m2 iv d1。此方案的有效率约40%，主要副作用是骨髓抑制，需加以注意。除上述VAD、VAD加MDR逆转剂和HDM方案外，对难治性病例尚可选择CBV（环磷酰胺、卡氮芥、足叶乙甙）方案或EDAP（足叶乙甙、地塞米松、阿霉素、顺铂）方案，两者的有效率均约40%。有报道大环内酯类抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg bid对本病有效，甚至对化疗耐药的病例也可能奏效。口服反应停( thalidomide)由200mg/d逐渐增至400～ 800mg/d，用药6周以上，有效率约为30%，副作用有嗜睡、便秘、乏力、周围神经病等。
2．干扰素及其他生物反应调节剂 ：干扰素是具有抗病毒、影响（抑制或刺激）细胞生长、调节免疫等多种功能的细胞因子。干扰素对细胞（包括肿瘤细胞）生长的影响多表现为抑制作用，同时干扰素也有激活自然杀伤细胞、激活细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用，因此被用于肿瘤包括本病的治疗。应用α-干扰素(3～5)×106IU皮下注射，一周三次，至少六周以上，单药治疗本病初治患者的有效率为10%～ 20%，多为部分缓解。若与化疗合并使用，是否优于单用化疗尚有争论，虽然较多报告肯定化疗合并α-干扰素可提高缓解率和延长缓解期，但部分报告认为加用α-干扰素对疗效并无影响。至于难治性病例，各家报告均认为α-干扰素很难奏效。对于化疗取得完全缓解后患者的维持治疗，虽然部分研究报告持否定态度，但是多数研究肯定应用α-干扰[(3～5)×106IU皮下注射，一周三次，长期注射]作为雏持治疗，可以获得延长缓解期的效果。此一争论尚待进一步研究澄清。
白介素6 (IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞一浆细胞生长的重要细胞因子。人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6，骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高，这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用，因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病，初步报告有一定疗效，但有待进一步研究证实。
骨痛是本病的主要症状之一，帕米膦酸二钠（博宁、阿可达）通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变，用法为60～ 90mg，静脉滴注，每月1次，可重复使用。新近报道应用OAF抑制剂(SD-7784，Statins)治疗溶骨性病变，已进入临床试验。
有研究报告维甲酸通过对IL-6受体的负调控，抑制骨髓瘤细胞生长，而取得一定疗效。对血清IL-6水平升高患者口服维甲酸治疗的研究仍在进行之中。
