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肝肿瘤

  别名:肝部肿瘤

概述

原发性肝癌(primary carclnoma of the liver)是指由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一,其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第三位,仅次于胃癌和食管癌。其发病率有上升趋势,全世界每年平均约有25万人死于肝癌,而我国占其中的45%。本病多见于中年男性,男女之比为2~5:1。

病因

肝癌与大多数肿瘤一样,其发病也是多因素、多阶段致病。目前肝癌的病因尚未最后阐明,且不同国家和地区其病因因素也不尽相同。我国肝癌的主要病因因素为病毒性肝炎、黄曲霉毒素和饮水污染。
   1.病毒性肝炎
   肝炎病毒与肝癌的关系日益受到重视。与肝癌有关的肝炎病毒主要为乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)。
   (1)HBV与肝癌的关系
   ①流行病学研究:自20世纪60年代发现HBsAg以来,就认识到HBV与肝癌的密切关系。流行病学分析表明,HBV感染与肝癌的发病率存在明显的地理分布相关性。在欧美等HBV低感染国家,肝癌的发病率较低(1~3/10万),而在非洲、东南亚及我国等HBV高感染的国家和地区,肝癌发病率可达25~150/10万。我国江苏省启东地区的随访表明,HBsAg阳性患者中发生肝癌的相对危险性是HBsAg阴性患者的202倍。血清学检测表明,肝癌患者具有强烈的HBV感染背景。我国肝癌患者中HBV标记阳性率高达90%。启东肝癌患者中97.1%具有HBV感染的血清学依据,其中HBsAg阳性率为79.9%,抗HBc阳性率为87.0%。
   ②病理学和分子生物学研究:肝癌组织和癌周肝组织的免疫组化检测可显示HBsAg和HBcAg染色。HBsAg主要位于胞浆,而HBcAg则位于胞核和胞浆,两者在癌周肝组织的阳性率高于肝癌组织。应用电子显微镜可观察到肝癌及癌周组织超微结构中存在HBV样颗粒,其直径为22~24nm或40~60nm。
   在肝癌切除标本中发现宿主肝细胞DNA中有整合的HBV DNA,在肝癌细胞中也发现有整合的HBV DNA存在。慢性HBV感染的肝癌基因组DNA的斑点杂交和Southem印迹分析表明,HBV DNA整合率高达75%,最高强度可达正常对照的12倍。整合的HBV DNA可激活肝细胞基因组DNA中的原癌基因。因此整合于宿主细胞的HBV DNA在癌变过程中起重要作用。
   最近发现HBV的X基因与肝癌癌变有关。HBV-X转基因鼠的肝癌发生率高达86%。HBV-X可通过上调白介素-6导致肝脏炎症并最终发生肝癌。X蛋白能与p53基因结合,阻止p53进入细胞核。
   ③动物模型研究:在幼龄土拨鼠(Woodchuck)接种类似HBV的土拨鼠肝炎病毒(WHV)Ⅲ致土拨鼠慢性活动性肝炎,约2年后可发生土拨鼠肝细胞癌,整合于宿主细胞的WHV DNA具有极强的致癌性,在其肝癌组织中也已证实有WHV DNA的整合。我国国内也发现,用人HBV接种树鼩(tree shrew)可诱发肝细胞癌,而同时接受黄曲霉毒素Bl则肝癌诱发率显著增高,表明两者对肝癌的发生有协同作用。肝组织及肝癌中可检出HBV DNA,并可整合于宿主肝DNA。我国启东肝癌高发区鸭肝癌的发病率为3.3%,并在50%的鸭血清中发现病毒样颗粒,提示鸭肝炎与肝癌有关。目前大量的资料均证实HBV感染与肝癌的发生密切有关,但迄今仍缺乏直接致癌的分子生物学证据。对于两者之间是否存在因果关系,仍有待深入探讨。
   (2)HCV与肝癌的关系
   ①流行病学研究:近年来的资料表明,与HCV相关的肝癌病例不断增多,肝癌患者中HCV抗体的检出率明显增高。HCV感染易致慢性肝损害,肝炎慢性化率达50%以上。在HBV不呈流行的欧国家及HBV感染明显减少的日本,大部分肝癌患者存在慢性HCV感染,HCV抗体检出率明显增加。据日本的资料报道,HBV阴性和阳性的肝癌患者中HCV抗体的检出率分别为94.4%和34.5%,而献血员中的检出率仅1.5%。在HBV感染高发区,肝癌患者的HCV抗体检出率相对较低,但仍明显高于一般人群及献血员。如台湾一组报道肝癌患者中HCV抗体检出率为23.5%,而一般人群仅0.5%~0. 8%。国内上海报道肝癌患者中HCV抗体的阳性率为11.1%。而HCV与HBV混合感染则占5.8%。由此说明在HBV感染高发区,HCV感染亦与肝癌的发生有一定的相关关系。
   ②分子病理学研究:应用HCV核心抗原的单抗作HCV免疫组化研究,可见部分肝癌标本中呈阳性,且均见于癌旁组织,少数可同时在癌细胞中散在性表达。免疫组化定位研究表明,HCV抗原弥漫分布于全核,部分核仁可显色。HCV阳性细胞多数散在分布于癌组织,少数集中分布。
   2.黄曲霉毒素
   黄曲霉毒素(AF)是在炎热和潮湿的气候条件下由黄曲霉菌产生的毒素,其中尤以AFB1毒性大,致癌性强。动物实验表明黄曲霉毒素对多种动物具有致癌性。其急性毒性表现为肝脏坏死、出血、肾炎和肺出血,慢性中毒包括细胞破坏、致癌、致畸和致突变作用,非致死剂量引起胆管上皮细胞增 生和肝细胞坏死。研究表明,AFB1与HBV对肝癌的发生有协同作用。目前已有足够的资料提示AFB1是人类的致癌剂。
   3.饮水污染
   流行病学调查表明,肝癌高发区居民大多饮用沟塘水,饮用污染严重的沟塘水或宅沟水者死于肝癌明显增多。改用深井水后肝癌死亡者减少。沟塘水的检测证实其含有较多的致突变、癌变、促癌物。近年研究发现,沟塘水或宅沟水中的淡水藻毒素是强促癌因素,最常见的为蓝绿藻毒素,其中微囊藻毒素和节球藻毒素与人类关系最为密切。动物实验证实,微囊藻毒素在二乙基亚硝胺(DEN)的起始作用后具有强烈的促肝癌作用,且与AFB1具有协同作用,而节球藻毒素则无需DEN的起始作用亦能促癌。
   4.其他因素
   肝癌的发生在高发区具有明显的家族聚集性,提示除了乙型肝炎的家族传布因素外,遗传易感性可能密切相关。我国北方地区和欧美的研究提示饮酒可能与肝癌有关。乙醇可损害肝脏,并可能增强其他致癌物的致癌作用。此外,多种化学物可致动物肝癌,但与人肝癌的关系尚待证实。华支睾吸虫感染及肝内胆管结石可能与胆管细胞癌的发生有关。

症状

原发性肝癌起病隐匿,在早期(亚临床肝癌)并无明显的症状和体征。若具有典型的症状和体征,则已为中晚期。
   1.症状
   (1)肝区疼痛:肝痛是肝癌最常见的症状,表现为右上腹钝痛或刺痛,可呈间歇性或持续性,常以夜间为重,并可向右肩背部放射。此系肿瘤迅速增大刺激肝包膜所致。若腹痛剧烈,多提示有包膜下破裂或出血。
   (2)纳差:纳差是肝癌常见的消化道症状,可伴腹胀、恶心呕吐腹泻,系由肿瘤引起肝功能损害或压迫胃肠道所致,但有时与肝病活动甚难鉴别。若伴有腹腔积液、腹腔胀气或肿瘤巨大,则腹胀极为明显。
   (3)消瘦乏力:消瘦乏力是肝癌常见的全身症状,目前认为此与肝癌患者进食甚少及肝癌代谢产物有关。患者常呈全身衰竭,晚期多见恶病质表现。
   (4)腹部包块:腹块系明显增大的癌结节所致。如肿块较大且位于肋下或剑突下多可扪及。
   (5)发热发热在肝癌患者中多见,由肿瘤坏死、合并感染或代谢产物所引起。如无感染证据,多为癌热。
   肝癌其他症状还有黄疸(多由肝胆管受压或合并肝细胞损伤所致)、出血倾向(多表现为牙龈出血或鼻出血,系因肝功能障碍使凝血因子生成减少所致)、腹泻(与消化吸收功能障碍或感染、腹腔积液所致肠功能紊乱有关,门脉癌栓所致者表现为大便次数增多)、右肩痛(系肿瘤刺激横膈所致)、咯血,骨转移表现为局部剧痛)。
   2.体征
   肝癌的常见体征除直接扪及肿块结节外,多为伴随的肝硬化表现,包括肝大、黄疸、腹腔积液、脾大、下肢肿胀及其他肝硬化表现,且多属晚期表现。
   (1)肝区肿块:肝癌肿块可致不同部位的肝大,肝癌位于肝脏下部常可直接扪及肿块结节。
   (2)黄疸黄疸表现为巩膜和皮肤黄染,通常均属晚期表现。
   (3)腹腔积液:腹腔积液可由不同原因所引起,由静脉系统(门静脉主干、肝静脉、下腔静脉)癌栓引起者常较严重,腹腔积液增长迅速。肝静脉和下腔静脉癌栓常伴肢肿和腹痛。单纯肝硬化引起的腹腔积液为肝硬化失代偿的表现,一般程度较轻。如伴有肝癌结节破裂或肝癌浸润则常表现为血性或癌性腹腔积液。
   (4)脾大:脾大由门静脉癌栓或肝硬化门脉高压所致。肢肿可由低白蛋白血症、腹腔积液等引起。肝癌患者也常伴肝硬化的其他表现如肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等。

并发症

并发症可由肝癌本身或并存的肝硬化引起,常见于病程晚期,故常是致死的原因。
   1.肝性脑病:常为终末期的并发症,占死亡原因的34.9%。由消化道出血或大量利尿引起低钾导致血氨升高诱发的肝昏迷经积极止血纠正电解质紊乱及去氨药物可获改善。
   2.消化道出血:占死亡原因的15.1%。合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可因门静脉高压而引起食管或胃底静脉曲张破裂出血。也可因胃肠粘膜糜烂、凝血机制障碍等而出血。
   3.肝癌结节破裂出血:发生率约9%~14%。肝癌组织坏死、液化可致自发破裂或因外力而破裂。如限于包膜下可有急骤疼痛,肝迅速增大;若破入腹腔引起急腹痛,膜膜刺激征,严重者可致出血性休克或死亡。轻者经数天出血停止,疼痛渐减轻。
   4.血性胸腹水:膈面肝癌可直接浸润或经血流或淋巴转移引起血性胸水,常见于右侧。血性腹水可因腹腔种植转移或肝硬化凝血机制障碍而致。
   5.继发感染:因癌肿长期消耗,机体抵抗力减弱,尤其在放射和化学治疗后血白细胞下降者,易并发各种感染,如肺炎、肠道感染、真菌感染等。

诊断

1.病史:有乙/丙型病毒性肝炎病史或酒精性肝病的中年、尤其是男性患者,有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝脏肿大者,应考虑肝癌的可能,作血清AFP测定和有关影像学检查,必要时行肝穿刺活检,可获诊断。有典型临床症状的就诊患者,往往已届晚期,为争取对肝癌的早诊早治,应对高危人群(肝炎史5年以上,乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性,35岁以上)进行肝癌普查,血清AFP测定和B型超声检查每年1次是肝癌普查的基本措施。经普查检出的肝癌可无任何症状和体征,称为亚临床肝癌。
   对原发性肝癌的临床诊断及对普查发现的亚临床肝癌的诊断可参考以下标准:
   2.非侵入性诊断标准
   (1)影像学标准两种影像学检查均显示有>2cm的肝癌特征性占位性病变。
   (2)影像学结合AFP标准一种影像学检查显示有>2cm的肝癌特征性占位性病变,同时伴有AFP≥400μg/L(排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝炎及转移性肝癌)。
   3.组织学诊断标准
   肝组织学检查证实原发性肝癌。对影像学尚不能确定诊断的≤2cm的肝内结节应通过肝穿刺活检以证实原发性肝癌的组织学特征。

治疗

1.肝动脉栓塞化疗(TACE):对肝癌为非手术疗法中的首选方案。
   多采用碘化油(Iipiodol)混合化疗药或131I或131lipiodol、或90Y(90钇)微球栓塞肿瘤远端血供,再用明胶海绵栓塞肿瘤近端肝动脉,使之难以建立侧支循环,致使肿瘤病灶缺血坏死。化疗药常用CDDP80~100mg,加5Fu 1000mg丝裂霉素10mg或阿霉素(ADM)40~60mg,先行动脉内灌注,再混合丝裂霉素(MMC)10mg于超声乳化的Lipiodol内行远端肝动脉栓塞。肝动脉栓塞化疗应反复多次治疗,效果较好。
   2.化疗:对肝癌较为有效的药物以CDDP为首选,常用的还有5Fu、阿霉素(ADM)及其衍生物、丝裂霉素、VP16和甲氨蝶呤等。
  

预防

积极防治病毒性肝炎,对降低肝癌发病率有重要意义。乙肝病毒灭活疫苗预防注射不仅起防治肝炎效果,对肝癌预防必将起一定作用。避免不必要的输血和应用血制品。预防粮食霉变、改进饮水水质戒除饮酒嗜好亦是预防肝癌的重要措施。
   在肝癌的预防尚未完善之际,肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗在肿瘤学上被称之为“二级预防”则显得十分重要,自实施肝癌普查以来,原发性肝癌的诊断进入了亚临床水平,早期肝癌比例不断增高,五年生存率亦明显提高。80年代以来对高危人群(40岁以上有慢性肝炎史或HBsAg阳性者)采用检测AFP与超声进行筛查,检出了许多早期肝癌,经过早期诊断早期治疗,有效地降低了肝癌的死亡率。



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)