复发性多软骨炎
别名：多发性软骨病概述
复发性多软骨炎是一少见病。1923年Jaksch首次描述本病的临床表现，并命名为多发性软骨病(polychondropathia)，1960年Pearson命名为复发性多软骨炎(relapsing polychondritis，RP)。RP是一系统性疾病，具有反复发作及潜在的炎性破坏性病变，可累及软骨、心血管系统、眼、耳等。因此也有作者认为应称本病为风湿性泛软骨炎(pan-chondritis theumatica)。病因和发病机制目前仍不清，但实验室已证明本病有免疫学介质参与。目前国外已报告450例，我国也有多篇文献报告，约已报道RP30余例。北京协和医院自1982年以来已确诊的RP有14例。
病因
病因至今不明，但从临床和病理特征来看本病是继发性获得性疾病，病变主要发生于各器官的结缔组织，是一种自身免疫性疾病。
1．主要病变成分
结缔组织的主要有机成分是胶原，至今已对其中5种胶原有了较多的认识，它们由不同的间充质和上皮细胞合成，以特有的形式分布在组织和器官中，胶原类型分布异常、胶原合成过程障碍、或胶原本身的退变均可产生一系列的病理变化。与骨有关的纤维间质性胶原(fibril interstitial collagen)为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原。其中Ⅱ型胶原是透明软骨的主要胶原成分，此外在脊索、髓核及成人玻璃体内也有较丰富的含量。软骨细胞能合成Ⅱ型胶原。目前采用免疫化学方法可对病变组织中的Ⅱ型胶原进行定性或定量研究。Gay用抗胶原抗体免疫荧光技术研究了人的骨和软骨，显示骨样基质中仅含Ⅰ型胶原，软骨基质中主要含Ⅱ型胶原，仅在一些肥大的软骨细胞陷窝中有Ⅰ型胶原。北京协和医院已从新鲜死婴的透明软骨中提取到Ⅱ型胶原，并通过免疫兔得到纯化的兔抗人Ⅱ型胶原抗体。再用免疫荧光法显示软骨基质对上述的兔抗人Ⅱ型胶原抗体呈阳性反应，而对Ⅰ型胶原抗体呈阴性反应，从而证明软骨基质主要是Ⅱ型胶原。
Glynn推测，细菌或病毒与软骨中的硫酸软骨素、蛋白结合形成某种抗原性物质，该物质诱发自身抗体，当抗体再作用于软骨细胞和基质时，使其破坏，加上补体的参与，软骨细胞即可释放微粒体酶，促使软骨基质进一步破坏。Rodgers用直接免疫荧光法，也证明RP病人有抗软骨抗体存在。Foidart用间接荧光、血凝法及免疫吸附试验也证明RP病人的血清中有胶原Ⅱ型抗体。一般胶原Ⅱ型抗体阳性时，疾病均处于急性发作期或早期。在RP中未发现胶原Ⅰ、Ⅲ型抗体。92例患有其他骨关节病者仅1例有低滴度的胶原Ⅱ型抗体。75例健康人均阴性。类风湿关节炎虽可测到胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型抗体，但主要是变性的胶原抗体，天然胶原抗体滴度很低。RP是以天然的胶原Ⅱ型抗体为主，变性的α1胶原Ⅱ型抗体滴度很低，因此天然胶原Ⅱ型抗体是疾病的起始，而不是炎症的结果。因此天然胶原Ⅱ型抗体对RP的诊断可能有帮助。北京协和医院曾用间接荧光免疫法测定天然胶原Ⅱ型抗体，3例活动期未经治疗者中，1例呈强阳性，2例阳性，已应用糖皮质激素治疗病情缓解的2例均为阴性。并已证实，实验动物皮下注射特异的软骨Ⅱ型胶原，可诱发兔和鼠的关节破坏。
2．促使软骨退行性变的介质
当软骨结缔组织的基质发生破坏时，显示有大量的蛋白酶及氧的代谢产物。实验已证明家兔静脉内注入天然的木瓜酶(crude papain)4小时后，可发生耳廓塌陷，病理也显示肋软骨、喉、气管及骨骺的软骨失去基质染色。这些动物由于气管及支气管的塌陷，引起呼吸系统病变，肺内出现局灶性病变，并可伴有升主动脉及升主动脉弓的血管中层结缔组织变性。因此，内源性的软骨细胞酶可能为潜在的最重要破坏软骨基质的酶，它类似于木瓜酶的作用。软骨细胞和嗜中性粒细胞均能产生特殊的蛋白酶，破坏软骨。其破坏的程度也可以用单核细胞/巨细胞的比值来表达。因单核细胞可产生白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，这些因子可促使软骨细胞合成和释放蛋白酶，此酶可被抗蛋白酶抑制，因此软骨的破坏也决定于蛋白酶及抗蛋白酶的不平衡性。
激活的嗜中性粒细胞可产生许多氧化代谢产物，如氧化阴离子、氧根、羟基根和过氧化氢等。这些氧化产物可对蛋白质及碳水化合物的共价键起到解裂作用，并对脂质过氧化物及细胞膜也有损伤作用。氧根还能进一步促进蛋白酶的活性。因此，激活的嗜中性粒细胞及单核细胞可潜在性地对软骨细胞、软骨基质、蛋白多糖(proteoglycans)、氨基葡聚糖(glycosaminoglycans)和胶原有破坏作用。
3．免疫机制
在RP的病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润，从而推测病理上有免疫学机制的参与。软骨糖蛋白、胶原及弹性蛋白均显示有多种抗原的决定簇。软骨细胞也有组织相容性及组织特异性表面抗原。软骨糖蛋白抗原广泛分布于巩膜、前房葡萄膜、气管、视神经及神经束膜、内皮细胞、主动脉血管中层的结缔组织、心瓣膜、心肌肌纤维膜、气管粘膜下基底膜、滑膜、肾小球及肾小管基底膜。已证明制备的自体透明软骨、抗糖蛋白抗体可诱发慢性滑膜炎、软骨变性和软骨膜炎，抗糖蛋白抗体并可抑制软骨细胞糖蛋白的合成。体外试验证实，抗软骨细胞膜抗体可产生依赖于补体的基质溶解。使用细胞裂解剂、激素、自体软骨糖蛋白或胶原抗原的刺激，当伴有巨噬细胞激活时，T淋巴细胞可释放淋巴因子，诱发软骨糖蛋白变性。缺乏激活的巨噬细胞时，氨基葡聚糖、胶原、蛋白质、核酸合成均被抑制。
其他免疫因子如干扰素(INF-γ)可抑制软骨细胞合成信使RNA(mRNA)前胶原，和Ⅱ型胶原。INF-α可抑制软骨糖蛋白的合成。IL-1可使软骨细胞合成糖蛋白减少，反之在新生儿的关节软骨细胞培养中合成糖蛋白增强。血小板溶解产物、弹性蛋白酶、纤连蛋白、β转移生长因子(TGF-β)、表皮生长因子及前列腺素A、B、E、PGF2α均可抑制软骨基质的合成。IL-1和TNF可诱发软骨糖蛋白和胶原酶释放。天然Ⅱ型胶原的α链可产生补体旁路的活性及巨噬细胞蛋白酶释放。
上述体液及细胞介质，对糖蛋白和特定胶原的免疫反应结果，均已在被抗原诱发的关节炎的实验动物模型中证实。
用细胞和血清学免疫兔引起RP的发生已获成功，如9-14%兔可发生明显的耳廓软骨炎，免疫荧光法显示病变局部有IgG及C3沉积，在该区还能见到电子致密沉积，不仅有耳廓软骨溶解，并伴肾小球肾炎，而且已证明有免疫复合物的沉积。
RP主要表现为富有基质成分的软骨发生糖蛋白斑块样的退化变性。虽然触发机制遗传学方面目前仍不清楚，但综上所述软骨基质退行性变主要是介质、酶、软骨细胞及浸润细胞的免疫学或非免疫学触发机制所致。由于结缔组织基质的变性，可引起对软骨糖蛋白、结缔组织、弹性蛋白的自体免疫反应。也可能是软骨细胞特异抗原所致的直接免疫反应、间接的补体旁路效应、免疫复合物、体液因素、及细胞介质反应，可诱发炎症，或使炎症持续，引起软骨局部的损害，或其他部位基质的损害，而免疫反应的产物也影响着结缔组织的代谢。
症状
本病好发于高加索人种，但世界各地均有本病的报告，无性别及家族性发病的倾向。自新生儿至90岁老人均有发病，多数发病年龄为40～60岁。当本病被确诊时，往往已有多系统被累及。RP病人的临床过程，常为突然发作，或病情突然加重，有的呈暴发性发作伴快速衰竭。
1．耳廓软骨炎
起病较突然，常为对称性，也有单侧。急性发作期表现为外耳耳廓红、肿、热、痛、有红斑结节。病变可局限性，也可弥漫。有时病变可侵犯外听道，导致狭窄，使听力受到损害，有时可有浆液性分泌物排出。病变甚至可伸延到后听道的软组织。病变的严重程度是不同的，发病可从几天至几周，然后自发缓解。由于炎症的延伸及反复发作可导致软骨的破坏、外耳廓松弛和塌陷畸形，局部色素沉着，但不侵犯耳垂。
2．内耳损伤
内耳损伤发生率不高，其可表现为听觉或（及）前庭功能损伤。听觉的损伤不仅是由于外听道的狭窄，也可因中耳炎及咽鼓管的阻塞。咽鼓管阻塞是因鼻咽部软骨炎所致。当病变累及迷路及内听动脉分支时，也可产生听觉神经异常。其发生可以是急性或隐匿性。听力测验为35分贝感觉神经性或混合性听力损伤，并常伴有旋转性头晕、共济失调、恶心及呕吐。
3．鼻软骨炎
发生率63～82%，常见为突然发病，但数天后可缓解。如若反复发作可引起鼻软骨局限性塌陷，也可形成鞍鼻畸形，甚至有的病人在发病1～2天内鼻梁可突然下陷。上述表现可发生于临床无炎症表现的病人。病人常伴有鼻堵、鼻溢、鼻衄及鼻硬结等。
4．眼炎性病变
眼炎性病变为本病一特征性表现，发生率达55%。但如缺乏本临床表现，RP仍可诊断。主要表现为眼的附件病变，可单侧性，也可对称性。最常见为巩膜炎、外巩膜炎、非肉芽肿性的眼色素膜炎，上述严重程度与其他处的炎症相平行。也有表现为角膜炎性浸润、肿胀及角膜周围变薄。其他如眼球突出、球结膜水肿、眼睑水肿、眼肌麻痹、结膜炎、巩膜结膜炎、眼干燥、白内障及视觉缺失。视网膜病变也常有发生，如网膜有微小动脉瘤、出血和渗出、网膜静脉闭塞、动脉栓塞、视网膜剥离、视神经炎及缺血性视神经炎。
5．关节病变
发生率70%，是RP第二特点。但临床表现不一，有暂时性、对称性、单发或多发性非游走性关节炎，可累及大或小的周围关节，也可累及胸骨旁的关节，如肋软骨、胸骨柄及胸锁关节等，临床表现为胸痛及压痛。这些关节破坏非常罕见，但可引起连枷胸。关节炎的其他临床特点常为突然发作、非破坏性及非畸形性。病变发作自数天至数周。可自发缓解或抗炎治疗后好转。骶髂关节炎及耻骨联合累及在RP中甚多见。偶尔可见有颈、背及腰椎痛，有短暂的腱鞘炎，有时有关节渗液、滑膜炎，但滑膜液常缺乏炎性改变。另关节的累及与疾病的活动性无关系。RP病人也可伴有破坏性关节病变疾病，如银屑病关节炎、幼年型类风湿关节炎、瑞特综合征、干燥综合征或强直性脊柱炎。
6．喉、气管及支气管树软骨病变
喉、气管及支气管树软骨的累及达50～71%，当有本脏器累及预后即很差。临床表现为气管前的甲状腺软骨压痛、声嘶哑或失声症。而多数病人初诉有慢性咳嗽、咯痰、继之气短、呼吸困难、吸气性喘鸣、经常并有上下呼吸道的反复感染。罕见有咯血。往往被诊断为慢性支气管炎，历时6个月至数十年。在明确诊断时，气管支气管树已有严重破坏。有些严重的病例中，因声门、声门下及喉炎症必须立即气管切开。由于气管、支气管软骨的塌陷、炎症、水肿及癜痕形成可导致严重的灶性及弥漫性的气道狭窄，造成呼吸衰竭，此时必须作气管成形术及建立合适的通气。反复发作可产生永久性的气道支持结构的破坏，因气管壁的塌陷而发生窒息，这往往是本病猝死的主要原因。
7．心血管病变
发生率为30%，并可引起死亡。一般男性易发生主动脉功能不全，这是由于主动脉环及降主动脉进行性扩张和二尖瓣的破坏所引起。二尖瓣及三尖瓣功能不全，一般较少见。瓣膜病变大多发生在疾病的早期，约在起病后的6个月内，但也有迟到病后17年始发病。有些病例可发生升主动脉瘤，胸、腹、主动脉及锁骨下动脉发生动脉瘤也有报告，由于动脉瘤的破裂可引起死亡。RP发生心包炎、心肌炎、心内膜炎、心肌梗塞及心脏传导系统紊乱均有报告。中等大的或大的血管除发生动脉瘤外，还可发生血管炎，可累及降主及腹主、锁骨下、脑内、肝、肠系膜上及周围动脉。RP伴发结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、过敏性肉芽肿病及大动脉炎等均有报告。其血管炎可为局限性的，也可为弥漫性的。有部分病例发病呈暴发性，并迅速致死。
8．皮肤病变
皮肤受累率约25%，皮损无特异性，活检病理常呈白细胞破碎性血管炎。皮损的形态是多样的，如紫癜、网状红斑、结节、皮肤角化、溢脓、色素沉着、指（趾）甲生长迟缓、脱发及脂膜炎等。近年报道部分病例有口腔及生殖器粘膜溃疡。
9．神经系统病变
少数病人有神经系统受损伤，如表现为Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ颅神经麻痹，小脑受累及癫痫、器质性脑病和痴呆。
10．肾脏病变
肾受累及不多见，约25%病人可有严重肾炎。Neild报告RP有新月体型肾小球肾炎。北京协和医院1例RP表现为间断性肉眼血尿8个月，并伴有低分子蛋白尿和肌酐清除率明显下降。许多作者认为如有肾脏病变者，往往同时合并有其他系统性血管炎疾病。
11．其他
其他表现如发热、体重下降、贫血、肌肉疼痛及肝功能损伤等。贫血发生率53～56%。
并发症
RP与自身免疫性疾病的相关率达30%，故RP与多种形式的结缔组织疾病共存，且多数结缔组织疾病先于RP发作前的数月至数年。目前推测RP是结缔组织疾病的一部分。北京协和医院RP病例有合并类风湿关节炎及干燥综合征者。
RP与甲状腺疾病的相关性达4%，如合并突眼性甲状腺肿、非中毒性甲状腺肿、桥本甲状腺炎(Hashimoto病)、甲状腺功能低下等。溃疡性结肠炎，原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎，急性、慢性髓性白血病及再生障碍性贫血均已有报告。个别有报告RP合并有癌及何杰金病。
诊断
综合临床和实验室诊断可考虑到RP的诊断，同时应与许多临床相类似表现的疾病进行鉴别。
1．按1975年McAdom提出的RP诊断标准：
(1)双耳复发性软骨炎；
(2)非侵蚀性多关节炎；
(3)鼻软骨炎；
(4)眼炎症：结膜炎、角膜炎、巩膜炎、外巩膜炎及葡萄膜炎等；
(5)喉和（或）气管软骨炎；
(6)耳蜗和（或）前庭受损。
具有上述标准3条和3条以上者可以确诊，不须组织学证实。
2．Damiani认为要达到早期诊断，应扩大McAdom的诊断标准，只要有下述中的1条即可诊断：
(1)即McAdom诊断标准；
(2)1条以上的McAdom征，加上病理证实，如作耳、鼻、呼吸道软骨活检；
(3)病变累及2个或2个以上的解剖部位，对激素或氨苯砜有效。
3．我们认为凡有下列情况之一者应疑有本病：
(1)一侧或两侧外耳软骨炎，并伴外耳畸形；
(2)鼻软骨炎或有原因不明的鞍鼻畸形；
(3)反复发作性巩膜炎；
(4)不明原因气管及支气管广泛狭窄，软骨环显示不清，或有局限性管壁塌陷。再结合实验室检查，如尿酸性粘多糖含量增加及胶原Ⅱ型抗体存在，将有助于诊断。
治疗
1．氨苯砜：Barrancoc首先用氨苯砜治疗RP并收到较好的疗效。因氨苯砜在人体内可抑制补体的激活和淋巴细胞转化，也能抑制溶菌酶参予的软骨的退行性变，这种软骨的退行性变往往可被维生素A过多诱发。在豚鼠的动物实验中，已显示氨苯砜可抑制Arthus反应，因此该药具有免疫调节作用。氨苯砜平均剂量为75mg/日，剂量范围25～200mg/日，开始从小剂量试用，以后逐渐加量，因有蓄积作用，服药6日需停药1日，持续约6个月。氨苯砜主要副作用为嗜睡、溶血性贫血、药物性肝炎、恶心及白细胞下降等。
2．糖皮质激素：它虽然不能改变RP的自然疾病过程，但其可抑制病变的急性发作，减少复发的频率及严重度。开始用泼尼松30～60mg/日，在重度急性发作的病例中，如喉、气管及支气管、眼、内耳被累及时，泼尼松的剂量可达80～200mg/日。待临床症状好转后，可逐渐减量为5～25mg/日，维持用药时间3周至6年，平均4个月，少数需长期持续用药或合用氨苯砜，部分病情可得到较好的控制。待急性期症状得到缓解，以后可单用氨苯砜维持治疗。北京协和医院1例经泼尼松及氨苯砜治疗缓解后，单用小剂量氨苯砜维持治疗达1年以上未发现任何副反应。
3．免疫抑制剂：在一些病情严重的病例中，激素及氨苯砜治疗无效时，可加用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤及巯嘌呤。另有报告对上述治疗均失败的病例，经用环孢素A可得到缓解。
4．病情较轻的病人可以用阿司匹林和非甾体抗炎药。
