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干燥综合征

  别名:自身免疫性外分泌腺体病

概述

干燥综合征(Sjogren's syndrome,SS)是一种侵犯外分泌腺体尤以唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫病,故又被称为自身免疫性外分泌腺体病(autoimmune exocrinopathy)。它可同时累及其他器官造成多种多样的临床表现。在受累的器官中可以见到大量淋巴细胞的浸润,血清中也可出现多种的自身抗体。本病可以单独存在,亦可出现在其他已肯定的自身免疫病如类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮等,前者称为原发性干燥综合征(primary Sjogren's syndrome,1SS),后者为继发性干燥综合征(secondary Sjogren's sydrome,2SS)。
   多年来本病在我国一直较为陌生,以致在1980年前它被认为是一个“罕见的病”,仅从1980年以后方为国人所注目并对其临床表现及免疫学特点作了描述。
   从医学历史来看,早在1888年Hadden描述了1例同时有唾液和泪液缺乏的患者,1892年Mikulicz报告1例双腮、双颌下腺、泪腺肿大患者,在腮腺的活检组织中显示有大量淋巴细胞的浸润,当时称为Mikulicz综合征。1925年Gougerot描述3例因唾腺萎缩而引起干燥征的患者。到1933年瑞典眼科医师Sjogren描写了19例干燥性角结膜炎患者,都伴有口干燥征,其中13例尚有慢性关节炎,他由此提出了至今尚为人信服的观点:本病是一个系统性疾病。因此在西方医学中称本病为Sjogren's综合征。1953年Morgan和Castleman得出Mikulicz和SS属同一种病。1965年Bloch等通过对62例患者的分析首先提出了原发性干燥综合征这一疾病的概念。对其临床、病理作较全面概述,尤其提出了它与淋巴瘤有一定联系。至70年代中自身抗体中的抗SSA (Ro)抗体和抗SSB(La)抗体被证明与本病密切相关。奠定了本病是自身免疫病的基础。近年来Talal又提出本病可以作为良性淋巴增殖过渡到恶性淋巴肿瘤模型的学说。
   本病在我国并不少见,而且它涉及医学中的多个学科,就临床而言它涉及内科的免疫、呼吸、心、肾、消化、神经等多个专业,更涉及眼科、口腔科、病理科等,如能对本病有个较全面认识,并对本病有足够的警惕,则会及时对这些患者作出诊断,杜绝他们长期被误诊的可能。北京协和医院看到的150例SS从起病到确诊的平均时期为6.5年,再次证明现阶段我们对本病认识仍有不足。
  
  

病因

1.遗传基础
   (1)家族史
   1965年Bloch等观察到SS的一代亲属(<45岁者)中泪液分泌功能的减少,高丙种球蛋白血症和甲状腺抗体阳性者与无Ss病变对照组亲属有明显的差异。1984年有报道在12%的SS患者亲属中有类似SS的病变者。北京协和医院的150例SS中有2例为姊妹,另1例的女儿为SLE患者。以上都提示在本病的病因中参与了遗传的背景。
   (2)免疫遗传
   近年来通过免疫遗传的研究测定,发现某些主要组织相容抗原(MHC)基因的频率在SS患者中增高。人的MHC亦称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),HLA与许多风湿病密切相关,与SS相关的为HLA-DR3,HLA-B8。但这种相关性又因种族的不同而不同。据报道在西欧的白人SS中,与HLA-B8、DR3、DRw52相关,在希腊则与HLA-DR5相关,在日本则与HLA-DRw53相关。男性患者则与DRw52而非DR3或B8相关。在原发性SS和继发性SS的相关HLA基因并不相同,如合并予类风湿关节炎的继发性SS则主要与HLA-DR4相关。
   进一步研究看出HLA基因与SS的自身抗体的产生和临床表现亦有相关性,如具有HLA-DR3 DQ1/DQ2的SS都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体,临床症状较重,且多有血管炎。这些都说明HLA基因,尤其是某些Ⅱ类HLA基因可能成为SS易感性的遗传标记,它们对SS的发病和病情表现与病程持续都起了重要的作用。然而,在人群中具有HLA-DR3或B8者大部分为非SS的健康人。因此,遗传的基础,特殊的HLA单倍型,只是SS病因之一,同时尚需有其他因素参与方能构成SS的发病。
   2.病毒
   目前有多种病毒被认为与SS发病及病情持续可能相关。其中以EB病毒和逆转录病毒的资料最多。
   (1)Epstein-Barr(EB)病毒
   它是一种常见的感染人的疱疹病毒。由于它有激活B淋巴细胞高度增殖的性能,而与SS所表现出的高球蛋白血症、转变成B淋巴细胞肿瘤等B淋巴细胞高度增殖的特点相似,并且在SS的抗SSB抗体所识别的SSB抗原中嵌有EB病毒的基因,因此不少学者怀疑它与本病有关。一些实验室研究资料也支持这种可能,如他们应用较先进方法从SS的唾腺、泪腺组织中测到了EB病毒的早期抗原(EA)和DNA,我国杨嘉林等从33个中的15个SS患者的唇腺活检标本,10个中的3个结膜活检标本和全部7个肾脏活检标本的上皮细胞内发现有EA和(或)DNA。另外在电镜下见到1例合并肾小管酸中毒的SS的肾小管的上皮细胞内有EB病毒样的包囊和核小体。这些发现说明在SS患者体内EB病毒处于活跃复制状态,它不断的激活患者体内的B淋巴细胞增殖、分化,使疾病缠绵的延续;另一种观点是有的学者从正常人的睡腺活检标本中也测到了EB病毒的DNA,因此认为以EB病毒作为本病病因是值得怀疑的。
   (2)逆转录病毒
   由于属于逆转录病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者可能出现口干、腮腺肿大等SS样症状,而且在30%的SS患者血清中测到了对HIV成分P24gag蛋白的抗体;另2例(共6例)SS的睡腺活检标本的混悬液与人T细胞共培养时发现T细胞内出现A型逆转录颗粒。在HTLV-1(另一种逆转录病毒)感染者亦出现了SS样症状且其唇腺中浸润细胞均为CD4+淋巴细胞,因此有人认为逆转录病毒感染有可能是SS的病因。然而在HIV患者的肿大唾液、泪腺组织中的见到的大量淋巴细胞浸润并非是在SS时所见到的CD4+淋巴细胞而绝大部分是CD8+和CD29+细胞,同时HIV患者虽有口、眼干燥但血清中不具有抗SSA、SSB抗体,它们和HLA-DR3等与SS相关的MHC分子亦无关。而且不仅在SS,在部分SLE患者者血清中也出现抗P24抗体。这种抗P24抗体出现可能是因人免疫球蛋白稳定区的结构和逆转录病毒的P24成分结构相似,通过分子模拟交叉反应机制而出现的,根据以上的这些发现不能说明逆转录病毒,不论是HIV或HTLV-1是SS的直接病因。但很有可能是感染通过分子模拟交叉反应或超级抗原作用成为本病启动的因素之一。

症状

1.腺体症状
   唾液腺、泪腺以及其他部位,呼吸道、消化道、皮肤、阴道等器官的局部外分泌腺体都可能遭受破坏而出现分泌功能下降的症状。因睡液腺和泪腺部位较表浅且体积亦大,故临床容易出现唾液和泪液减少而引起一系列症状。
   (1)口干燥征
   ①口干:口干是因唾液减少所致,见于80%患者,其余患者虽亦有唾液量减少却往往无自觉症状。曾见有部分患者的口干症状非常严重,以致随身带着水杯,就诊讲话时尚需频频饮水,进固体食物时必须用水送下,半夜醒来饮水解渴。
   ②猖獗龋:这是指患者出现多个不易控制的龋齿。首先表现为牙齿逐渐变黑,继而小片脱落,牙龋洞迅速扩大致无法修补,最终牙脱落只留剩残根。这种猖獗性龋齿是口干燥征的特点之一。出现在50%以上患者。这类龋齿的出现与唾液减少明显相关。
   ③唾液腺炎:腮腺或颌下腺反复,双侧交替肿大,伴痛、压痛,有时还有体温上升。绝大部分患者的肿痛在1-2周后可自行消退。也有小部分患者最后遗留有腺体永久性肿大。腮腺肿大出现于40%患者。舌下腺肿大较少见。
   ④舌病变:舌受累后出现舌面干,有皲裂。舌乳头萎缩,使舌面暗红,光滑状。有舌痛,有时出现溃疡。
   (2)干燥性角结膜炎
   即眼干燥征,是因泪腺分泌功能下降所致。出现眼干涩、异物感、泪少,严重者哭时流不出眼泪,也有的患者出现眼红、怕光、眼疲乏甚或视力下降。
   其他部位的外分泌腺体,如鼻、硬腭、气管、下呼吸道、消化道、阴道的粘膜和皮肤的外分泌腺体都会因分泌减少而出现相应症状。将分别在下面的系统器官受损中述及。
   2.系统性症状
   有约70%SS患者除口干燥征和干燥性角结膜炎外尚可出现一般性症状,例如乏力、肌关节痛、低烧等常见而易被忽视的早期症状。虽90%患者诉有乏力感,但为此而影响工作及日常生活者少。
   (1)皮肤粘膜
   ①紫癜样皮疹:多出现在下肢,呈米粒大小,边界清楚的红点,随时间颜色转为暗红,分批出现,每批持续10天左右,自行消退,遗有色素沉着。这种皮疹往往因高球蛋白血症引起。可见于至少1/3患者。
   ②结节红斑样皮疹:见于少数患者。容易由此而误诊为其他疾病。
   ③口腔溃疡:其周期性发作远不如白塞病的口腔溃疡明显,虽有时尚伴有外阴溃疡。
   ④雷诺现象:见于13%患者,多不严重,不会引起指端溃疡、组织萎缩等改变。
   (2)关节肌肉
   约70%有关节痛,但出现关节炎的仅10%,有肌炎者<10%。曾对50例患者进行双手关节X相检查,无l例有关节间隙和骨质异常。最近国内有1例患者在15年后出现双手指关节肿痛,X相示近指关节的骨质破坏,酷似类风湿关节炎病变。
   除上述皮肤粘膜,关节肌肉系统的病变外,另有2/3的SS患者合并有内脏器官的损害,大都是一个器官受损,有的先后多达有4个内脏的损害。
   (3)肾脏
   北京协和医院的SS患者中肾损害达50%。临床症状轻重差异很大,轻者无症状,重者可因肾功能衰竭而死亡。损伤的部位以远端肾小管最多见且突出,占肾损伤的90%。近端肾小管和肾小球受损较少。远端肾小管的主要功能为排泌氢离子以保持人体内酸碱平衡,当受损时尿内氢离子浓度减少以致尿pH持续在≥6而血氢离子因此而积蓄增多使血pH下降(<7.33),剩余减少(<-3)。这种改变是远端肾小管受损后出现的Ⅰ型肾小管酸中毒(renal tubular acidosis,Ⅰ型RTA)的特点。SS中有31%出现有临床症状的RTA,另有更多的为无症状的只是通过氯化胺试验测得的亚临床型Ⅰ型RTA。
   SS合并Ⅰ型RTA的临床特点为:
   ①低血钾性麻痹(hypokalemic paralysis):人体为代偿氯离子在血中的堆积(酸血症)而出现大量钾离子由尿中排出的现象,24小时尿钾的量往往高于正常尿钾排出量,最高的达到正常时的4-5倍。血钾的降低使患者出现肌肉无力软瘫,临床首先出现的是四肢肌肉无力,继而丧失自主的活动能力,严重者躯干肌肉也可受到影响,以致翻身、抬颈、坐起甚至呼吸运动都有困难,血钾可降低到1mmol/L。静脉补充钾盐后,可以使得麻痹迅速得以缓解。这种患者需长期服用钾盐,否则就要复发,故又称为周期性低血钾性麻痹。约68%的Ⅰ型RTA合并此症状。
   ②肾性尿崩(diabetic insipidus):当远端肾小管受损后,它对抗利尿激素的反应性降低,以致不能正常地回收水分,造成了临床上多尿烦渴。每日尿量达3000ml以上,夜尿量多于白天尿量。因浓缩功能差以致尿比重固定。有低血钾者大部分同时有尿崩症状。
   ③肾性软骨病(renal osteomalasia):肾性软骨病见于10%的Ⅰ型RTA。由于钙离子在丢失钾离子后亦在尿内排出,造成血钙下降,同时因代谢性酸中毒的存在致使骨钙离子很容易转入血内,骨皮质密度下降。患者表现为全身酸痛,尤其是在腰背和骨盆部位。并可出现骨盆尤其是耻骨肢的假性骨折及变形和其他部位的病理性骨折。
   ④泌尿系结石(renal calculi)和肾组织钙化(nephrocalcinosis):这是因尿钙离子在尿液内浓度较高、容易沉淀形成结石,因此SS并发肾结石较正常人群为高,钙离子也可沉积在肾组织致在X线上出现肾区较多大小不一的钙化影。
   ⑤亚临床RTA型:对9例多次尿常规pH>5.5但无上述症状的SS患者作了氯化铵负荷试验,其中5例氯化铵负荷试验不正常,即服此药后尿pH不能下降到6以下,有的甚至出现血pH的下降,证实为亚临床型RTA。由此看出有不少SS合并有亚临床型RTA,进一步说明远端肾小管的受累是我国SS最常见的肾损害。
   近端肾小管的受损在本病中远不如远端的受损明显。虽然在7例SS中有6例尿内β2微球蛋白量增多,20例中有3例出现氨基酸尿,另1例出现糖尿但均无临床症状且与远端RTA无平行关系。
   有临床症状的肾小球肾炎症状是少见的,部分患者可能出现一过性的蛋白尿,但只有很少数(1.3%)出现尿毒症,并可因此而死亡。
   经肾活检组织观察到本病有下述的病理特点:肾间质有大量淋巴细胞浸润,肾小管的上皮细胞有退行性病变并被浸润的淋巴细胞和增生的纤维结缔组织所代替,肾小管内可以看到有蛋白管型。肾小球大多有系膜性改变,基质增多,个别的可见到有包氏囊壁增厚、新月体形成或肾小球纤维硬化。
   国外文献报道的合并于SS的肾小管酸中毒大部分是亚临床型,也就是说必须通过氯化胺负荷试验方得测出。亚临床型RTA的发生率约为12~40%,而有临床症状的仅不到20%。香港学者报道3例患有Ⅰ型RTA的SS均为中国人同时伴有低血钾,国内SS合并Ⅰ型RTA达31%。北京协和医院回顾性的分析了Ⅰ型RTA患者的可能病因,发现其中50%以上符合SS诊断。因此有较严重临床症状的远端肾小管损害可能是中国人的SS的一个特点,其原因可能与民族遗传有关。
   (4)神经系统
   SS可出现各种不同神经系统受损的表现。引起其神经系统的损害的病理基础以血管炎最为可能,也不排除淋巴细胞对神经系统的浸润。不同部位的血管炎造成了不同部位的神经损害和相应的临床症状。由于血管炎可以是多部位的,因此SS神经系统的受损也是多水平、多灶性的。大脑、小脑、脊髓、颅神经、周围神经都可以出现病变。周围神经病变较中枢神经病变更为多见,且容易被漏诊。有时两者可能同时存在。周围神经系统损害的病程多隐匿冗长,以累及其感觉神经纤维为主,多表现为下肢麻痛,末梢型感觉障碍,腕管综合征,腱反射低下等。肌电图显示神经性损害及周围神经传导速的减慢。
   中枢神经受损的发生率约5%。其表现为:①癫痫样发作;②精神症状及意识障碍,如幻觉、猜疑、迫害妄想、木僵、昏迷等;③类似多发性硬化的症状,即出现脑、视神经、脊髓等多水平的损害;④局灶性症状如偏瘫偏盲共济失调、颅神经病变。有时中枢神经的病变可以多次出现,代表着恶劣的预后。有1例先后出现3次偏瘫,最终因脑出血而死亡。
   SS的中枢神经病变不如系统性红斑狼疮的中枢神经病变为多见。预后不如SLE的凶险。它虽同时累及多个部位,但症状较缓和,病程或反复发作,或持续存在。脑脊液的变化以蛋白量的增高甚或细胞增多为主。脑CT及核磁共振对本病诊断有帮助,它可以显示脑的梗死灶,尤其是后者可以显示出体积很小的微梗死灶。
   (5)胃肠道
   通过胃镜检查,63~70%的SS具有萎缩性胃炎。经五肽胃泌素法测定基础胃泌酸量和最大胃泌酸量发现有36%的患者胃酸低下,14%无胃酸。有小部分患者出现D-木糖吸 收试验的异常。但这些有上述胃肠道病变患者的临床症状并不明显,有的只有轻度上腹不适、恶心、腹胀,明显吸收不良现象极少,有的甚至无消化道症状。胃和小肠粘膜的组织病理检查可以看到有与唇腺相似的改变,即粘膜下层间质有大量淋巴细胞浸润,其中又以CD4+T细胞为主,邻近腺体则有退化。小肠绒毛有萎缩。
   (6)胰腺
   胰腺损害以临床症状轻微或根本无症状的亚临床型胰腺炎最为多见,只是在测得血清的淀粉酶增高、胰功肽(BT-PABA)试验或胰酶泌素异常来说明患者胰腺外分泌功能低下。只有少数表现为慢性胰腺炎而出现慢性腹泻。我们曾有1例有慢性腹泻黄疸而作剖腹探查,发现整个胰腺变硬,呈慢性炎性变。也有的有急腹痛、血淀粉酶高等急性胰腺炎表现。国外报道在23例SS中有17例具有胰腺功能不全,其中有9例胃酸低下或缺乏,4例有胆道功能异常,故认为胰腺功能不全较胃肠或胆道异常更为多见。
   (7)肝胆道
   SS有肝损害者约25%。临床表现为肝大,少数脾亦大。GPT升高,其中小部分出现黄疸并伴有碱性磷酸酶、转肽酶增高。对部分有肝损害者进行肝组织活检,发现病理呈多态性改变。其中有40%病理符合慢性活动性肝炎,即在汇管区有大量淋巴细胞浸润,有的有胆小管上皮细胞增生,界板多有破坏。其余患者肝病理则显示非特异性肝病改变,其中有1例则表现肝组织大量浆细胞浸润。此例尚合并有血管免疫母细胞淋巴结病。凡病理呈慢活肝者其临床都有黄疸,说明有黄疸的人肝损害较无黄疸者为重。少数患者临床出现肝硬变、门静脉高压,其中1例的肝病理诊断为慢性活动性肝炎,另1例则在汇管区有大量淋巴细胞和少量浆细胞浸润。
   国外报道有42%的慢性活动性肝炎、72%的原发性胆汁性肝硬变、38%的隐匿性肝硬变者合并干燥性角结膜炎和口干燥征。但在7例酒精性肝硬变中无1例有干燥征改变。我们也曾对7例血清HBV标记阴性而病理证实属慢性活动性肝炎者进行检查发现其中有3例合并口、眼干燥征,与国外相似。原发性胆汁性肝硬变在我国报道得很少,而抗线粒体抗体出现在90%的原发性胆汁性肝硬变的周围血,北京协和医院有1例并有肝硬变的SS的抗线粒体抗体滴度达1:640。
   (8)呼吸系统
   上、下呼吸道粘膜的淋巴细胞浸润和其外分泌腺体萎缩是造成SS呼吸道损害的病理基础。尤其是细支气管病变可使管腔出现不同程度的狭窄阻塞,以致临床症状严重。肺部间质性病变除淋巴细胞浸润外也可因局部血管炎引起。由于受损的部位和程度的不同,SS呼吸道症状也是轻重不一的。轻的因气管干燥征而有一些干咳症状,重者因纤维性肺泡炎而有咳嗽呼吸困难、缺氧甚至发热等。大部分SS患者即使有呼吸道损害却无临床症状而仅表现于肺功能、肺X线的异常。与本病相关而有较明确呼吸道症状者约10%。
   SS有肺功能异常者约60~70%。其中以小气道障碍为主,其次为弥散功能和限制性功能的异常。25-50%有肺功能异常者的肺X相是正常的。40%的SS出现肺X相的异常,其中大部分为肺间质病变。少数(5%)严重者的肺间质呈网状,为纤维性肺泡炎。肺部病变的演变是逐渐的,有1例SS患者在随诊的15年间,其肺相和肺功能由正常逐渐出现无临床症状但X相示有肺间质病变阶段,随后肺X相间质病变加重,临床出现咳嗽呼吸困难,进而出现肺大泡,经免疫抑制剂应用后症状曾一度控制,但最终合并感染而死亡。另有一患者表现为纤维性肺泡炎,反复发作,严重缺氧,此例亦死亡。
   (9)淋巴增生和淋巴瘤
   1963年Bunin和Talal在追查58例SS患者8年后,发现其中3例出现了恶性淋巴瘤,1例巨球蛋白血症,提出了SS患者淋巴瘤的发生率44倍于相匹配的对照人群的假说。最近希腊报道132例SS中有8例在4-10年后出现淋巴瘤的报道。所以SS被视为有着自身免疫性和肿瘤共同基础的典型范例。
   SS的基本病理特点是淋巴组织的增生和对各部位的浸润。其淋巴增生可分为几个阶段。第一阶段,淋巴浸润主要局限于外分泌腺体,故只构成临床的口、眼干燥症,所谓自身免疫性外分泌病;第二阶段,是淋巴浸润出现在腺体外的脏器,如肾、肺间质等,有人称此为假性淋巴瘤(pseudolymphoma);第三阶段,淋巴细胞出现恶性病变而成为恶性淋巴瘤。各期具体表现和转变见表1。
  


   表1:由良性转变为恶性瘤的过程

   良性

   恶性

   身免疫性外分泌病→

   假性淋巴瘤→

   淋巴瘤

   临床:口干燥征、眼干燥征

   淋巴结、肝脾大、紫癜、肾肺、中枢神经受损

   淋巴结肿大明显、唾腺肿大明显、消耗症状明显

   病理:腺体内淋巴细胞浸润

   腺体外组织淋巴细胞浸润

   B细胞淋巴瘤

   血清:高球蛋白血症、抗SSA/SSB(+)

   高球蛋白血症、单克隆免疫球蛋白高峰、抗SSA/SSB(+)

   巨球蛋白血症、低球蛋白血症、自身抗体消失

  
   在自身免疫性外分泌病时,其淋巴增生主要是局限于腺体内。假性淋巴瘤是指淋巴增生,如肿瘤样扩散,聚集到腺体外的脏器组织,但其形态学上尚属良性范围故名。其中尚有小部分患者可进而成为恶性淋巴瘤。这种淋巴瘤往往是一种分化高度不良的B细胞增生,以往错误地称这种肿瘤为网状细胞肉瘤或组织细胞淋巴瘤;另一种则是高度的多型性,往往合并有巨球蛋白血症。出现淋巴瘤的患者大都是有腺体外病变的。凡有腮腺肿大者恶变发生率高。
   国内SS并发淋巴瘤的报道尚少。在150例SS患者的追查中,仅2例并发淋巴瘤,其中1例为血管免疫母细胞淋巴结病,同时合并有巨球蛋白血症,在化疗过程中合并败血症死亡。另一例为女性患者在确诊SS20年后出现菲何杰金氏淋巴瘤,虽抗瘤化疗有效,但终因合并感染而死亡。国内另一报道中有5例SS合并的淋巴瘤都为血管免疫母细胞淋巴结病。因此可以看出SS合并淋巴瘤在国人远比西方人为低,且以血管免疫母细胞淋巴结病为突出。这一方面可能与人种、遗传背景不同有关,但亦可能是国人对SS的认识不够以致漏诊有关。我国大多数的SS合并有腺体外的系统性损害,故有必要密切随诊注意其演变为淋巴瘤的可能。
   (10)血液系统
   SS中有约24%患者的血色素低于100g/L,约18%的白细胞低于4.0×109/L,14%的血小板低于7.0×109/L,很少有两个系统都低的。白细胞和血小板的低下原因之一是因为有相应的白细胞或血小板抗体的出现。血相降低除个别外,一般不出现临床症状。有个别(2例)的血小板分别降低到0.4×109/L和2.2×109/L,而有牙齿、皮肤、阴道出血。其中1例尚伴有白细胞降低。骨髓相都正常。

诊断

SS缺乏特异性的临床表现和实验室项目来作诊断,而有赖多个方面的判断,各国各地都各有其诊断标准而且各诊断标准的项目、内容、数值亦有差异,因此在国际上本病尚不能得到分类(或诊断标准)的统一。1992年的欧洲诊断标准有望得以公认。
   口干燥征(xerostomia)和干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca)代表着本病最主要受累的外分泌腺体——唾腺和泪腺的病变,因此它们是本病诊断的主要依据。
   一、口干燥征的诊断标准
   本征的诊断依据有,口于以及下述试验异常:
   1.唾液流率:唾液腺有病变时未经刺激的自然唾液流率减少。各年龄组的正常值有差异。为每分钟唾液流率平均≥0.6ml。老年人更低。
   2.腮腺造影:腮腺有病变时导管及小腺体有破坏的征象。
   3.唇腺炎:下唇活检的腺体组织中可见有淋巴细胞的浸润。凡有50个或更多的单核细胞团聚成堆者称为灶。且有一个或一个以上的灶性淋巴细胞浸润者为异常。
   4.同位素造影:唾液腺功能低下时其摄取及排泌均低于正常。
   上述各项试验常受到患者年龄及其他疾病影响。例如>50岁者的唾腺功能相应下降,而淋巴瘤、艾滋病就可以侵犯唾腺而出现淋巴细胞浸润。
   凡具有上述4项试验中有2项异常者可以诊为口干燥征。
   上述各项试验常受到患者年龄及其他疾病影响。例如>50岁者的唾腺功能相应下降,而淋巴瘤、艾滋病就可以侵犯唾腺而出现淋巴细胞浸润。
   凡具有上述4项试验中有2项异常者可以诊为口干燥征。
   二、干燥性角结膜炎的诊断标准
   1.滤纸试验(Schirmer's test):5分钟时滤纸润湿长度≥15mm为正常。5分钟内润湿长度≤10mm为异常。
   2.泪膜破碎时间(tear film breakup time,BUT):凡短于10秒者为异常。
   3.角膜染色:在裂隙灯下,角膜染色点超过10为异常。
   4.结膜活检:凡结膜组织中出现灶性淋巴细胞浸润者为异常。
   凡具有上述4项试验中有2项异常者可以诊为干燥性角结膜炎。
   三、原发性干燥综合征的诊断标准
   1965年Bloch等将凡具有干燥性角结膜炎、口干燥征、类风湿关节炎(或其他结缔组织病)中任何两条并除外了淋巴瘤、结节病、结核病后就可以诊为干燥综合征。以后世界各地先后提出多种不同的标准,依此为日本标准、希腊标准、哥本哈根标准、Talal标准、Fox标准。最近本文作者也提出了适合国情的标准。由于各个标准所包含的项目不完全一样,用不同的标准选出了不同亚型的SS。因此,统一的公认的国际诊断标准实属必要。
   现将较近期内国际上应用诊断SS标准选刊如下:
   1.哥本哈根标准(订于1976-1977)
   1肯定病例具口干燥征者及干燥性角结膜炎者并排除另一已分类结缔组织病的存在。
   (1)口干燥征即至少有2个下列试验异常:①未刺激的唾液流率下降;②唇腺炎含有1个以上的灶性淋巴细胞浸润;③唾腺同位素造影异常。
   (2)干燥性角结膜炎即至少有2个下列试验异常:①滤纸试验低于正常;②泪膜破碎时间低予正常;③角膜染色点增多。
   2.Fox标准(订于1986)
   (1)口干症状及唾液流量减低。
   (2)滤纸试验及角膜染色(角膜染色试验,荧光素试验)阳性。
   (3)唇腺活检有至少2个灶性淋巴细胞浸润。
   (4)RF/ANA/抗SSA/SSB抗体各达到有诊断意义滴度。
   必须除外其他已分类结缔组织病、淋巴瘤、艾滋病、移植物抗宿主等病。具4条者为肯定,3条者为可能。
   3.本文作者建议标准(订于1991年)
   (1)干燥性角结膜炎(同哥本哈根标准)。
   (2)口干燥征(同哥本哈根标准)。
   (3)抗SSA(Ro)抗体阳性或抗SSB(La)抗体阳性或ANA>1:20或RF>1:20。
   有上述3项或2项并除外其他结缔组织病、淋巴瘤、艾滋病、GVH等病者。3项者为肯定,2项者为可能。
   4.欧洲诊断标准(订于1992年)
   (1)有3个月以上的眼于涩感,或眼有砂子感,或每日需用3次以上的人工泪液。凡有其中任1项者为阳性。
   (2)有3个月以上的口干症,或进干食时须用水送下,或有反复出现或持续不退的腮腺肿大。凡有其中任1项者为阳性。
   (3)滤纸试验≤5mm/5分或角膜染色指数≥4为阳性。
   (4)下唇粘膜活检的单核细胞浸润灶≥1/4mm2为阳性。
   (5)腮腺造影,唾液腺同位素扫描,唾液流率中有任1项阳性者。
   (6)血清抗SSA、抗SSB抗体阳性。
   凡具备上述6项中的至少4项,并除外另一结缔组织病、淋巴瘤、艾滋病、结节病、移植物抗宿主病则可确诊为原发性干燥综合征。已有某一肯定结缔组织病同时有上述(1)或(2),另又有(3)、(4)、(5)中的两项阳性测诊为继发性干燥综合征。
  
  
  

治疗

干燥性角结膜炎可给以人工泪液以减轻角膜的损伤,睡眠前以眼药膏涂抹眼皮以保护角膜。
   必嗽平具有粘液溶解作用,也被用来减轻口、眼干的药物。每日剂量至少是48mg。效果尚难肯定。
   非激素类的抗炎药,如布洛芬、消炎痛等对肌、关节痛有一定的疗效。
   低血钾性周期性麻痹者则以静脉补钾为主。根据血钾,每日静脉可输入氯化钾6~9g,平稳后可改口服钾盐片。有的需终身服用,以防低血钾再次发生。大部分患者在血钾纠正后可以较正常的生活和工作。
   对合并有神经系统、肾小球肾炎、间质性肺炎、肝损害、血细胞降低、肌炎则要考虑用糖皮质激素,剂量与其他结缔组织病相同。免疫抑制剂硫唑嘌呤环磷酰胺虽副作用多,但对上述病情进展迅速者亦宜与糖皮质激素合并应用。有试用氯喹(磷酸盐)或环孢素A进行试验性治疗未见明显疗效。
   出现有恶性淋巴瘤者宜积极、及时地开展抗淋巴瘤的联合化学疗法。



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(更新时间: 2016-01-08 本信息由中国医学科学院医学信息研究所专家团队审核)