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肺肿瘤

  别名:肺癌

概述

原发于支气管-肺的癌(简称肺癌)为当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一,发病率在多数国家仍在升高。据世界卫生组织2000年报告,1997年全世界死于癌症的共706.5万,占总死亡数的12.6%,其中肺癌占癌症死亡的19%。在我国肺癌在城市中占常见恶性肿瘤的首位,在农村占第三位。发病率也有明显增高的趋向,已经引起广泛重视。近年来,对于肺癌的流行病学、病因学、早期诊断、预防和综合治疗方面有了相当进展,是受人瞩目的研究课题。

病因

由于呼吸道是一开放的器官,和皮肤一样与外界有直接接触,所以在已知的致癌因素中大部分都可致肺癌。流行病学和职业癌的研究已为寻找和确定肺癌病因提供了大量可靠的线索和依据。有关肺癌的病因已有很多研究。比较重要的有:
   1.吸烟
   吸烟与肺癌的关系已经大量事实证明。早在20世纪50年代,美国、加拿大、英国和日本都进行了回顾性调查,证明吸烟男性肺癌的死亡率为不吸烟男性的8~20倍,纸烟的消耗量与肺癌死亡率的增长相关。英国著名的肿瘤学家R.Doll在回忆当年曾认为肺癌增加的原因可能是由于汽车的增多,但统计材料说明吸烟是最重要的因素。资料说明每日吸烟25支以上的人肺癌发病率为2.27/千人年。每日吸15~24支者,肺癌发病率为1.39/千人年。吸1~14支者为0.57/千人年。Wynder等并进一步说明,虽然带滤嘴的纸烟可在一定程度上降低肺癌的发病,但仍远高于不吸烟者。值得注意的是开始吸纸烟年龄对肺癌的发病也有明显影响。平山和Hammond调查表明:19岁以下青少年开始吸烟的人死于肺癌的机会更大。妇女吸烟的问题也日益严重,在她们中间肺癌的发病率和死亡率也显著增加。令人担忧的是:根据最近的调差,我国城市中学生中吸烟的比例可占30%~40%。
   2.放射线
   肺是对放射线敏感的器官之一。日本原子弹受害者和既往因患关节炎照射过脊椎的患者肺癌的发病率有一定增高。但电离辐射致癌的最初证明是来自Schneeberg-joakimov矿山的资料,该矿内空气中的子体浓度高,诱发的多是大支气管的小细胞癌。此后,美国Colorado高原铀矿、南非铀矿、加拿大纽芬兰荧石矿等井下工人陆续发现小细胞肺癌的发病率比预期高数倍。Sacomano等并计算当氡及其子体的受量积累超过120工作水平日(WLM)时发病率开始增高。而超过1800WLM则显著增加达20~30倍。将小鼠暴露于这些矿山的气体和粉尘中,可诱发出肺肿瘤。
   3.致癌物
   (1)3,4-苯并芘(简称苯芘):具有强烈的致癌作用,小量即能引起大鼠和金黄地鼠肺的鳞癌。许多工业城市中肺癌死亡率与其空气中苯芘的含量相关。污染严重的大城市中,估计居民每日吸入空气中苯芘量超过20支纸烟的含量。Sawicki计算大气中苯芘每增加6. 21μg/1000m2加15%;itosugi则推算苯芘每增加21μg/1000m2,肺癌发病率将增高1%,很多资料说明空气中的苯芘与吸烟有协同作用。云南宣威县农村肺癌发病率很高,且女性多于男性。病理类型以腺癌为主。初步调查很可能与生活中小环境苯芘的污染有关。
   (2)砷:可引起皮肤癌、肺癌和肝癌。长期吸入含砷化合物所致的肺癌以鳞癌为主,其次是未分化癌。有关砷化物引起的职业癌的报道已有很多,其中不少为多部位的原发癌。足以诱发癌的吸人量差异很大。我国云南锡矿山的氧化矿中平均含量1%坑下作业环境中含砷量和矿工肺组织中难溶性砷含量为其他地区肺癌的几十倍,因之目前认为是主要的致癌因素之一。矿工中同时患肺癌和皮肤癌或砷性皮炎的相当多见。应用含砷矿尘诱发大鼠的肺鳞癌已获成功。
   (3)其他:目前公认的致癌物除了以上两种以外还有:石棉、铬、镍、煤焦、芥子气、异丙油、矿物油、二氯甲醚、氯甲甲醚及烟草的加热产物都在一定程度上与肺癌的发生相关。很多金属和非金属化合物具有致肺癌的作用,近年来比较受到重视的是石棉。经过世界卫生组织(WHO)和国际癌症研究所(IARC)研究,认为短纤维的石棉粉尘具有引起肺癌和胸膜闾皮瘤的作用。石棉吸入与吸烟有协同作用。在石棉矿工作的吸烟工人死亡率为一般吸烟者的8倍,为不吸烟又不接触石棉的人的92倍。甚至有人报告石棉工人家族中也有肺癌增多的趋向,认为是通过工作服的污染或居住在石棉厂附近吸入少量石棉粉尘所致。致肺癌无机物中尚有铬、镍、铍。有机物中尚有二氯甲醚、氯甲甲醚和氯乙烯等。
   (4)肺的其他疾病:不少资料说明,在肺内结核疤痕处易发肺癌。上海市卢湾区分析肺癌患者有结核病史者占24%有慢性支气管炎者占34%,北京市东城区225例肺癌患者中有结核病史者7.2%有慢性支气管炎和支气管扩张者17.3%但也有相反的资料。还有人注意到结节病、硬皮病、肺间质纤维化的患者都易发生肺癌。有人统计2544例结节病患者中肺癌的发病率为一般居民的3倍。硬皮病患者易发生肺泡癌。肺间质纤维化是一种罕见的遗传性疾病,常伴有血红蛋白异常,易并发小细胞肺癌。
   (5)营养因素:目前广泛重视的另一领域是营养与肺癌的关系。据估计在全部人的癌症中有1/3是由于营养因素造成的。进一步确定这些因素在人类癌症漫长而复杂的发生过程中的作用,无疑是十分必要和有益的。维生素甲和它的类似物(通称维甲类)与上皮分化有关。食物中如缺少维甲类,实验动物对致癌物质的敏感性增强。如补充天然维甲类,实验动物的皮肤、子宫、胃、气管、支气管的上皮组织均有预防化学致癌的能力。维甲类能抑制正常细胞因受辐射、化学致癌物或病毒引起的细胞转化过程,能抑制由化学致癌物诱导的大鼠移行细胞癌和鳞状细胞癌。在组织培养中,加入维甲类可以使上皮的鳞状化生消失,抑制某些肿瘤细胞生长。进一步研究证明维甲类能作为抗氧化剂直接抑制甲基胆蒽、苯芘、亚硝胺的致癌作用和抑制某些致癌物与DNA的结合,拮抗促癌物的作用,因之可直接干扰癌变过程。此外,维甲类对控制许多上皮组织的正常分化和生长是必不可少的,对基因表达有调控作用,并对机体免疫系统有作用,在美国纽约和芝加哥开展的大规模前瞻性人群观察的结果也说明:食物中天然维甲类B.胡萝卜素的摄入量与十几年后癌的发生呈负相关,而其中最突出的是肺癌。还有相当多的资料说明微量元素如硒、锌与癌的发生呈负相关,土壤中硒、锌的含量低的地区癌的发病率较高。硒、锌在动物中也有抑制化学致癌物诱发的乳腺癌的作用。
   (6)基因异常:有关肺癌和致癌基因和抑癌基因的研究,目前已积累了相当多的资料。一般认为癌变的基础是基因的异常改变。基因的异常包括正常基因的变异或丢失,或一些基因的激活。前一类称为抗癌基因;后一类则称为癌基因。已经证明在肺癌中几个癌基因家族中均有异常,包括引起突变的ras族,放大基因的myc族,c-erbB,机制不明的bcl-2,Kit;及由野生型变异的抗癌基因p53,p16和RB等。大量的实验和临床研究,包括我们的结果,都说明C -myc,L-myc,N-myc和RAF在小细胞肺癌中均有过度表达。非小细胞肺癌中则常可见ras族基因的过度表达。最近,对于抗癌基因和基因产物在肺癌发生中的地位也有不少研究成果。p53是一种基因产物,为染色体17短臂的一部分(17p13),在肺和大肠、乳腺癌中常有缺陷或丧失。如将正常的p53基因序列植入人体癌细胞系中,能使原来的癌细胞停止生长。除p53外,尚有RB1、3p21的丢失。多学者认为抑癌基因的变异是肿瘤发生的早期事件。只有在抑癌基因被冲破以后肿瘤的发生发展才可进行。此外,C -raf-l基因几乎在各类肺癌中均能测出。C-raf-l的位置在3p25,这一区域与染色体终端消除有关。关于肺癌的病因和发病条件业已进行了大量有价值的研究,而且愈来愈深入。1997年Minna等曾列举肺癌发生,形成过程中基因的参与,这些都为开展有效的基因预防和治疗提供了基础。
  

症状

肺癌的临床表现复杂,大致可以归纳为四大类:由于原发肿块、胸内蔓延、远处播散引起的症状和肺外表现。症状和体征与肿瘤发生的部位、大小、病理类型、病程长短、有无转移和有无并发症有关。
   中心型和周边型肺癌的首发症状和X线征象不同。中心型肺癌引起的间接症状和x线征较周边型为多,这一点在诊断时应特别注意。
   对于常见的咳嗽、咯血或痰中带血、胸痛、胸闷等症状以及X线片上的肿块影临床医师已比较熟悉,在此不赘述。比较应当引起注意的是气促、喘鸣、限局性肺炎等由于气道阻塞引起的间接表现。很多病人常因此就诊,如不重视常可引起误诊。
   肺癌的转移常比较容易辨认。淋巴结转移最常转移到锁骨上、下颈部和腋下。多为较坚硬、单个或多个结节。不同部位的远处转移常引起相应的症状。这时,通过x胸片常可发现原发病灶。但也有时原发灶不明显,而以转移性病变作为主诉来就诊的,这就需要医生比较仔细地进行全面检查。
   肺外表现是近年来十分引人注意的问题。肺癌可产生某些特殊的激素、抗原和酶,可解释一部分肺外表现的发生机制。但尚有许多目前还难于解释。

诊断

只要对本病提高警惕,综合应用常规检查方法(包括询问病史、全面体检、X线检查和痰细胞学检查),约80%~90%的肺癌患者可能确诊。个别患者需借助特殊造影和纤维支气管镜检查。肿瘤标记物的测定目前只能作为参考。

治疗

1.对肺癌有效的抗肿瘤药物对肺癌有效的抗肿瘤药很多,包括紫杉类(紫杉醇和泰索帝texotere)、喜树碱衍生物CPT11和拓扑替肯(topotecan)、氟胞苷(gemcit-abine、健择)和长春瑞滨(诺维本,NVB)等。有的已经可以作为二线治疗,甚至一线治疗方案。
   (1)紫杉醇(paclitaxel):在肺癌治疗中的作用已经很多资料证明。紫杉醇对肺癌单药的有效率在200左右,和卡铂或顺铂合用的有效率可达40%~50%,和异环磷酰胺合用为34%。美国ECOG对ⅢB和Ⅳ期NSCLC的比较研究说明紫杉醇+顺铂治疗后1年生存率在ⅢB为58.1%,Ⅳ期病人为32.9%;而在VP-16和顺铂组则分别为38.9%和30.9%。紫杉醇和放射并用治疗局部晚期NSCLC,治后1、2、3年生存率分别为63%、54%、54%。目前正在进行术前给药的研究。我们在1996年应用紫杉醇单药治疗NSCLC17例新病人,6例PR (35.3%);1999年应用紫杉醇与顺铂联合治疗NSCLC 64例(半数为二线治疗),1例CR,21例PR,有效率34.4%。紫杉醇和异环磷酰胺联合对NSCLC的有效率大致相近。
   紫杉醇的商品名有:紫素(北京),特素(海南),泰素(美国),安素泰(澳大利亚)等。一般用法为135~170mg/m2,静脉滴注3小时,每3周重复一次,2~4周期为一疗程。为了防止不良反应需预处理和在第一次注射时注意观察病人的症状和生命体征。目前我们应用每周给药一次的方案,剂量为60~90mg/m2,静脉滴注3小时左右,病人耐受较好,疗效正在进一步观察中。
   (2)泰索帝(docetaxel,taxotere):对NSCLC的作用也比较肯定,单用有效率为20%~30%,和顺铂合用为46%,和异环磷酰胺及顺铂合用有效率达67%,受到广泛重视。我们于1998年应用泰索帝治疗NSCLC32例,7例PR (21.9%)。目前正在观察本品和顺铂联合应用的疗效。泰索帝每日给药的研究初步结果令人鼓舞,特别是和健择联合应用对多次治疗后复发的NSCLC有较好的效果。
   泰索帝为法国RPR公司的商品名。一般用法为60~75mg/m2,静脉滴注1小时,每3周重复一次,每3~4周期为一疗程。每周给药为30~40mg/m2静脉滴注l小时。为了防止不良反应,需预处理和在第一次注射时注意观察病人的症状和生命体征。
   (3)氟胞苷gemcitabine(美国理莱公司的商品名健择gemzar):为近年来比较突出对肺癌有效的抗代谢抗肿瘤药,单用有效率20%左右,和顺铂合用有效率为42%~58%,也可和其他抗肿瘤药合用。我们正在观察的是和紫杉类联合每周给药的联合方案。
   一般用法为1000mg/m2,静脉滴注,每周注射一次,连续3周,休息一周后再注射3周。
   (4)喜树碱衍生物:主要作用于拓扑异构酶,目前正在进行临床试用。初步结果说明CPT-11(商品名irinotecan)在NSCLC单药有效率为15%,和放射并用有效率为77%,但由于可以引起严重腹泻临床应用受到一定限制。另一衍生物拓扑替肯(topote-can)对小细胞肺癌单药有效率为10%~33%。topotecan单药和常用联合化疗方案CAV对比前者的有效率为25% (16/64),CAV为15% (9/61)。
   (5)长春瑞滨(商品名诺维本、民诺宾):对肺癌的疗效已经肯定。最近欧洲对以往报道的612例进行了随访,NVB单药的1、2年生存率分别为30%和9%;NVB+DDP组分别为33%和15%;VDS+DDP组分别为27%和9%。现在正在观察NVB和很多有效新药联合应用的结果。
   近期疗效的552例中总有效率47.1%,单药治疗对肺癌的有效率为33.3%,和顺铂合用有效率为42.0%。
   一般用法为25~30mg/m2,在第1、8天静脉滴注,每3周重复一次。2~4周期为一疗程。本品对静脉有刺激,滴注后应用生理盐水冲洗静脉。
   (6)草酸铂(oxaliplatin,奥沙利铂,L-OHP,商品名乐沙定):治疗大肠癌具有较好的疗效。本品对NSCLC有一定疗效,有效率在10%~26%。由于草酸铂对骨髓抑制轻微,能和其他抑制骨髓的抗肿瘤药物联合应用,因之受到广泛重视。
   草酸铂业已在我国上市。用法为130mg/m2静脉滴注2小时。本品对骨髓抑制不重,但有一定神经毒性。
   2.SCLC的化疗:目前对SCLC有效的化疗方案一般有效率在50%以上。目前化疗的标准方案包括顺铂+VP-16 (PE),卡铂+VP-16(CE),环磷酰氨+阿霉素+VP-16( CAE),和CE或PE与环磷酰氨+阿霉素+长春新碱(CAV)交替,均为4~6周期。应用含有铂类衍生物结果似乎优于其他方案,尤其是LD期与胸腔放疗合用。因之多主张序贯应用互不交叉耐药的2~3种方案,以减少发生耐药的机会。
   3.NSCLC的化疗对于NSCLC有效的药物主要是铂类和近年来出现的新药。I-DIA期SCLC的治疗以手术为主。化疗一般作为术后辅助应用,在ⅢA期可作为术前治疗。Ⅳ期则以化疗为主,可以适当放疗。虽然对于NSCLC的有效方案很多,但总的疗效不如SCLC。有效率一般在20%~40%,有的报告可在50%左右,但大都需要应用造血刺激因子。NSCLC化疗能达到CR的病人较少,因之绝大多数不能通过化疗取得根治。需要配合其他治疗手段如放疗或手术。

预防

由于目前尚不能在肺癌发生的细胞水平采取阻断措施,对于肺癌应当采取消除风险因素的预防手段。这包括环境和工作场所的空气污染,但是经过确认的最主要风险因素是吸入烟草的产物。所以戒烟是目前最可行的方法。不吸烟者中很少发生肺癌。在吸烟人群中,即使中等减少吸烟即可得到对肺癌预防的效果。近年来,北美、加拿大和美国报道肺癌发生率已有下降趋向,说明预防的结果。



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(更新时间: 2016-01-08 本信息由中国医学科学院医学信息研究所专家团队审核)