Crohn病
别名：节段性肠炎概述
克罗恩病(crohn disease,CD)是一种原因不明的肠道慢性肉芽肿性炎症疾病。本病和溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病(IBD)。克罗恩病在整个胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。以腹痛、腹泻、肠梗阻为主要症状，且有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延，常有反复，不易根治。
病因
本病病因迄今未明，发病机制亦不甚清楚。各国学者对此进行了大量研究，以环境、遗传和免疫反应异常研究较多。
1．环境因素：环境因素研究中，涉及最多的是感染问题。虽然本病与某些感染性肠病，特别是肠结核有相似之处，长期的探索并未发现特异性病原体（无论是细菌还是病毒等）及其产物的确切致病作用。对可疑病原体经多种渠道检测结果并无确定的阳性发现。由于克罗恩病与动物Johne病极其相似，而后者属于明确的副结核分枝杆菌(MP)感染，使人们积极搜寻克罗恩病患者副结核分枝杆菌感染的证据。近年，DNA分析和基因扩增技术的应用，使病原检测敏感而特异。各家实验报道克罗恩病患者组织检出分枝杆菌DNA有高达60%～70%者，支持其与克罗恩病密切相关。但更多的研究认为MP肠炎缺乏典型的T细胞介导的免疫反应，与克罗恩病的免疫病理改变不符，抗分枝杆菌治疗的反应也不支持。有人发现克罗恩病组织中麻疹病毒包涵体，支持其病毒病因的假说，并证实病毒主要位于血管内皮细胞内，推测可能系经肉芽肿性血管炎症而致病，亦可能因病毒先定居于盲肠黏膜相关淋巴组织，继有病毒血症引起血管、神经病变而致病。但随后的流行病学资料不能证实，实验的重复性差亦难以支持这一假说。不少学者认为感染有可能作为一种抗原扳机或启动因子(triggering etiological factor)，引起肠道炎症。
肠腔内环境改变和正常微生物促进克罗恩病发生的观点近年来已逐渐被人们接受。这些菌群是肠道炎症反应的重要辅助因子，其证据为：①克罗恩病的病变部位在肠菌浓度最高的末端回肠与结肠；②克罗恩病患者粪便转流术使炎症减轻，复原后又加重；③各种实验动物要有细菌定植才发生结肠炎症，隔离的肠袢导入细菌可出现早期IBD表现；④临床上抗生素和微生态制剂有一定的治疗作用。另外，细菌的产物如脂多糖(LPS)、多糖甘肽复合物(PG-PS)、甲基蛋氨酸寡肽(FMLP)等均可影响上皮通透性，促进白细胞激活，促进炎性因子产生，产生一系列炎症反应并逐步放大和慢性化。
2．遗传因素：本病发病呈明显种族差异和家族聚集性，一般报道10%～30%患者有阳性家族史。单卵双胎同胞共患IBD的有高达50%的报道。但本病不属典型的孟德尔遗传疾病，更像是多基因遗传疾病。患者常伴有遗传性疾病，如硬化性胆管炎、多发性硬化、乳糜泻、强直性脊柱炎等。在伴随强直性脊柱炎者HLA-B27的发病率明显高于普通人群。目前克罗恩病的遗传学研究着重在疾病易感基因的鉴定和识别，采用基因组扫描、连锁分析等方法发现至少有12个染色体位点有IBD易感基因，而克罗恩病确定的连锁基因有4个，分别在16q12的IBD1位点、6P的IBD3位点、14q的IBD4位点和5q的IBD5。
近年来最引人注目的遗传学研究发现是16q12的IBD1位点，Hugot等于1996年首先报道这一位点的NOD2/CARD15基因与克罗恩病易感性明显相关。进一步功能研究发现NOD2基因实为一保护性基因，编码的蛋白可由单核细胞、粒细胞、树突状细胞表达，可作为内毒素LPS结合蛋白或一种识别受体(pattem-recognition receptor)。当细胞的LPS与NOD2蛋白结合，即可通过一系列信号传导途径，使细菌感染得以适当控制。当NOD2发生突变，导致免疫激活的异常、调控机制失灵，细胞对细菌LPS的固有免疫反应丧失，而致免疫细胞发生难以控制的增殖和激活，导致细胞和组织损伤。深入的研究尚发现其与疾病的类型、并发症和治疗反应有关，如NOD2突变多见于克罗恩病末端回肠受累者，易于发生纤维化与狭窄，但是迄今发现不到30%的克罗恩病有此基因突变，而日本与香港学者研究其克罗恩病无此基因突变，反映了东西方人种的差异。易感基因的进一步明确，有可能通过进一步与炎症发生关联的研究，纠正或修复这些基因缺陷，对克罗恩病的这一个亚组达到彻底治愈的效果。
3．免疫反应异常：胃肠道是人体最大的免疫器官，免疫反应异常，特别是黏膜免疫系统异常在克罗恩病的发病机制中仍然处于中心地位。黏膜T细胞亚群的改变提示反复抗原刺激使黏膜免疫细胞聚集、激活，以辅助性T细胞(Th)激活占优势，产生各种细胞因子，引起和放大黏膜的炎症。大量的证据显示克罗恩病的T细胞反应，呈现Th1样反应（而UC的Th1型反应趋于低下，部分呈现Th2样反应的特征），产生大量炎症介质和细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ与蛋白酶等。晚近发现IL-23可能较IL-12更为重要，促进Th1型炎症的发生。
症状
本病多为青壮年发病，高发年龄为20～30岁，国内平均年龄为35岁左右，男性稍多于女性，起病隐匿、缓渐，发病至确诊平均35个月。临床表现随病变部位、程期和严重度而异，累及末段回肠者常出现典型症状。
1．腹痛：为最常见症状，可因肠壁发炎、痉挛、狭窄引起。多位于右下腹或脐周，间歇性发作，轻者仅腹部不适伴腹鸣，随病情进展多呈部分性肠梗阻特征，即阵发性绞痛，伴以腹胀、腹鸣，进食加重，休息、饥饿或排便后减轻。持续性者提示可能因炎症进展、内瘘形成或腹膜受累。有的表现酷似急性阑尾炎。
2．腹泻：大多数病例有腹泻，因病变肠段炎症渗出、吸收不良和蠕动增加等引起。粪便多为糊状，亦有呈脂肪泻者。每日一般不超过4～5次，间断或持续发生，夜间和清晨常因腹泻而觉醒，提示器质性病变。重者可伴以不同程度便血。病变累及下段结肠者可伴脓血和里急后重。
3．腹块：约见于10%～20%的患者，由于肠粘连、肠壁增厚、肠系膜淋巴结肿大、内瘘或脓肿形成所致。以右下腹、脐周多见，固定的腹块提示内瘘形成。
4．瘘管形成：约见于半数病例，因病变溃疡穿壁而成。肠-肠之间，肠与膀胱、输尿管、阴道之间可形成内瘘；经腹壁和肛门直肠周围穿破可形成外瘘；至肠系膜、腹膜后等处可以形成窦道和脓肿。肠-肠之间内瘘可致腹泻加重和营养障碍；肠与膀胱、阴道之瘘管可致排粪排气。粪瘘或窦道可致继发感染或脓肿形成。
5．肛门-直肠周围病变：约见于半数病例，局部形成脓肿、窦道及瘘管，个别以肛门瘘管为本病第一征象。
6．发热：为常见的全身症状之一。多为低热或中度热，可弛张或间歇，与肠道炎症活动和继发感染有关。约5%～10%的患者以发热为主要症状，甚至较长时间不明原因发热之后才出现消化道症状。
7．营养障碍：因慢性腹泻、炎症消耗、食纳减少、吸收面积下降等可致不同程度营养不良，表现为贫血、低蛋白血症和维生素缺乏等。青春期前患者可有生长发育迟滞。
8．其他肠外表现：约见于20%病例，可有关节炎、结节性红斑、皮肤溃疡、肝脏肿大、虹膜睫状体炎等。杵状指颇为常见。口腔可见阿弗他样(Aphthoid)或鹅口疮样溃疡。胆石症约见于1/3的患者，系因回肠功能失常，致胆盐代谢障碍而形成。当有胆盐代谢障碍时，脂肪吸收不良，肠内钙盐排出相应增加，小肠内草酸盐吸收增多，可形成肾输尿管结石。
9．癌变问题：不如溃疡性结肠炎常见，发生率约为3%。因癌变一般不影响小肠。但回盲部、结肠克罗恩病癌变亦有报道，有见于窦道和外科旁道手术后之小肠者。对年轻、病程长的患者，长期反复不愈者，应密切监视癌变。
并发症
40%以上本病病例有程度不等的肠梗阻且可反复发生。急性肠梗阻肠穿孔占10%～40%。肛门区和直肠病变、瘘管、中毒性巨结肠和癌变等，国内相对少见。肠外或全身性病变有：关节痛(炎)、口疱疹性溃疡结节性红斑、坏疽性脓皮病、炎症性眼病、慢性活动性肝炎、脂肪肝、胆石病、硬化性胆管炎和胆管周围炎、肾结石、血栓性静脉炎、强直性脊椎炎、血管炎、白塞( Behcet)病、淀粉样变性、骨质疏松和杵状指等；年幼时患病的可有生长受阻表现。
诊断
1．临床表现：慢性起病、反复发作的右下腹痛或脐周腹痛、腹泻，可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变，以及发热、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。阳性家族史有助于诊断。
2．诊断依据
(1)非连续性或节段性病变；
(2)铺路石样表现或纵行溃疡；
(3)全壁性炎症病变；
(4)非干酪性肉芽肿；
(5)裂沟、瘘管；
(6)肛门部病变。
3．诊断标准：排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性肠炎以及白塞病等病后，可按下列标准诊断：具有上述(1)(2)(3)者为疑诊，再加上(4)(5)(6)三项中之任何一项者可确诊；具有(4)再加上(1)(2)(3)中的任何两项者亦可确诊；根据临床表现，若影像学、内镜及病理等检查符合，可诊断；根据临床表现，若影像学或内镜等检查符合，可拟诊。
治疗
1．皮质类固醇：是中、重度患者、活动期病例控制发作的主药。其机制包括通过抑制磷酸酯酶A2，减少IL-1、LT、PAF等介质生成，从多个步骤影响炎症反应，同时缓解毒性症状。对药代和药效学研究表明药物血浆浓度与疗效关系并不重要，而局部释放到靶向部位的浓度，是有效发挥抗炎作用的关键。一般口服使用泼尼松30～40mg/d控制发作，可用至60mg/日或以0.5～0.75mg/kg计算用量，疗程一般主张为6～8周，但实际使用中用药时间更长。缓解后逐渐减量，维持时间各家意见不一，一般认为该类药物不良反应较大，且无维持效果。晚近研制的各种分子量大、局部浓度高、生物利用度低、吸收后经肝脏首过清除迅速的药物，亦可达到局部抗炎的目的，而全身不良反应少。间苯磺酸泼尼松龙(prednisolone metasulphobenzoate)、二丙酸倍他米松(beclomethasone dipropionate)和布地奈德(budesonide)在欧洲早已投放市场。后者因其分子中含16α、17α缩醛基，与激素受体亲和力较泼尼松龙高15倍，抗炎作用强，口服后经肝脏迅速而完全代谢，仅10%进入循环。常用的口服控释剂可选择性在末端回肠和回盲部发挥抗炎作用治疗克罗恩病，不良反应发生率不到1/3，一般用量为9mg/d，疗程可较一般皮质类固醇药物长，甚至有主张用于维持治疗者，结肠给药局部活性较高，有利于左半结肠病变的治疗。该药为新型皮质类固醇的代表，已在欧美国家广泛使用。皮质类固醇由静脉用药过渡至口服、口服过渡到氨基水杨酸类药物时均宜有一段重叠时间，以防疾病复燃。
2．氨基水杨酸类药物：为治疗轻、中度病例的主药，也是维持缓解最为有效的药物。药效学研究证实5-ASA在肠黏膜局部发挥抗炎作用，可能是通过影响花生四烯酸代谢的一个或多个环节，抑制LT、PEG的合成而显效。此外，对淋巴细胞的活性和抗体分泌亦有抑制作用，从而抑制异常免疫反应。由于水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)需被结肠细菌分解为5-ASA和SP之后，5-ASA才发挥治疗作用，因此对小肠克罗恩病基本无效，对结肠克罗恩病有效。美国国家克罗恩病研究协作组建议应用1g/15kg，共16周，对结肠和回-结肠克罗恩病有中度效果。新药研制着重在促使高浓度的水杨酸盐达到病变局部发挥治疗作用而减少不良反应：①以无毒副反应的载体取代磺胺，如用苯丙氨酸取代SP，而有balsalazide；用甘氨酸基因取代SP而有ipsalazide；②双分子5-ASA化合物：olsalazine在结肠可释放两个分子的5-ASA，用量减半，不良反应减少；③缓释或控释剂型的研制，可于限定时间或pH在回肠释放5-ASA，对小肠克罗恩病特别有用。此外，尚有多种氨基酸、多聚体结合的制剂形成该类药物。治疗的超级市场，提供给患者更多的选择。4-氨基水杨酸与5-ASA仅氨基位置不同，抗炎效果类似，而作用机制不同。制成灌肠剂用于左半结肠UC与克罗恩病的疗效与SASP灌肠相当，而无任何不良反应。该类药物维持治疗时间一般不应少于2年，有的患者需终身维持，剂量为SASP 1～3g/d或相当剂量的5-ASA。对磺胺或该药过敏者使用脱敏(desensitization)疗法，多可重获用药机会，方法是停药1～2周后自125～250mg/d开始，每7～10天增加250mg/d，至2g/d时维持，再增加剂量则应严密观察。由于SASP干扰叶酸吸收，宜同服叶酸10～15mg/d，以减轻药物不良反应。叶酸与四氢叶酸本身尚有抑制结肠黏膜上皮增殖的作用。
3．免疫抑制剂：硫唑嘌呤（azothioprine）和6-巯嘌呤（6-mereapeopurine，6-MP）：为特异的核糖核酸合成抑制药物，主要抑制T细胞的免疫反应，发挥抗炎作用。用于治疗顽固的克罗恩病、对瘘管的愈合效果尤佳，亦可节约激素用量。但是，由于一般用药2～6个月才显效，诱导缓解作用不大，对急性期患者无任何帮助，限制了其应用范围。应用指征为：①顽固的克罗恩病用激素、SASP和甲硝唑等无效者；②长期依赖激素（如泼尼松15mg/d半年以上）而出现严重不良反应者；③并发各种瘘管；④存在肛周病变；⑤作为维持缓解，可与激素并用；⑥外科手术前应用，可使病变稳定；术后应用可防止复发。硫唑嘌呤以小量应用为宜，建议2～2.5mg/(kg·d)或6-MP 1.5mg/(kg·d)长期使用，注意药物的不良反应。环胞霉素A (cyclosporin A)：因其抑制T细胞产生IL-2，使之失去其对Th-细胞刺激作用，尚抑制IL-3、IL-4、IL-6、IFN-γ等，从而抑制免疫性炎症，曾被誉为“皇冠上的新钻石”。口服7.5mg/kg效果良好，但肾脏毒性明显。静脉滴注用于重症暴发型病例，可收到及时缓解效果，对激素无效的病例可以一试，尤对顽固而活跃的克罗恩病，可推迟手术时间，但不降低手术率。不良反应有多毛、感觉过敏和肾毒性、卡氏肺囊虫病和肺纤维化等。甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)：为二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制T淋巴细胞活性而影响IL-1的产生，具有免疫调节和潜在的抗炎作用。静脉使用25mg/周，对慢性活动者有效，而口服用药效果不定。
4．抗菌治疗：对轻、中度病例不必常规投以抗生素，重症和有并发症如腹腔、肠间脓肿、瘘管的病例，应积极抗菌治疗。甲硝唑可抑制肠内厌氧菌，尚有免疫抑制、影响白细胞趋化等作用，对顽固克罗恩病伴瘘管、肛裂和脓肿等并发症以及手术后患者尤为有效，对结肠型克罗恩病效果优于小肠克罗恩病。近年来推崇喹诺酮类制剂如环丙沙星(ciprofloxacin)和磺胺。亦有使用克拉霉素(clarithromycin) 500mg，每日2次，6周，使疾病活动指数下降的报道。但对原发疾病并无效果，不可因为用药后症状减轻而一叶障目，过分强调抗生素使用。
5．新型生物治疗剂的应用：
应用于CD治疗的主要包括：针对肿瘤坏死因子的单克隆抗体英夫利昔单抗（infliximab）、CDP571、依那西普(etanercept)和阿达木单抗(adalimumab)，以及针对白细胞黏附因子a4整合素的单克隆抗体Natalizumab等。
(1)英夫利昔单抗(infliximab)：Akobeng AK等一个纳入4个随机对照试验的系统评价，分析结果显示，1个包括108例患者的随机对照试验报道，infliximab和安慰剂比较，治疗4周后，缓解率分别为32.53%和4.0%（NNT=4）；临床应答率分别为65.06%和16.0%(RR 4.1，95%CI l.6～10.1)；无剂量效应关系。在不良反应方面，两组无明显差异。两组均有头痛、恶心呕吐、疲乏、呼吸困难、上呼吸道感染等不良反应的报道。两个随机对照试验报道CDP571在诱导缓解上优于安慰剂。该系统评价认为，infliximab缓解CD是有效的，基于目前的证据，推荐infliximab使用剂量为5mg/kg。由于随访时间过短，目前尚无足够证据评价严重不良反应（结核病和淋巴瘤）发生情况。
Rutgeerts P等一项纳入573例患者的随机对照试验评价了inflixirnab对CD的治疗策略。在infliximab（5mg/kg初始周）治疗后，分别接受安慰剂（第2、第6周，随后每8周治疗，直到46周）、infliximab（Smg/kg第2、第6周；随后5mg/kg，每8周，直到46周）和infliximab（5mg/kg第2、第6周；随后10mg/kg，每8周，直到46周），该研究认为，预定的infliximab治疗组，特别是10mg/kg组在改善CDAI和炎性肠病调查表(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire,IBDQ)反应上优于安慰剂组。预定的infliximab治疗组在减少住院率，增加黏膜愈合率，减少抗体产生上优于安慰剂组，且不增加不良反应发生率。
(2)依那西普(etanercept)(A)：Sandborn WJ等一个包括43例患者的随机对照试验报道，治疗4周和8周后，在临床应答率、临床缓解率和严重不良反应发生率上，依那西普和安慰剂比较无明显差异。
(3)CDP571：Stack WA等一个包括31例患者的随机对照试验报道，治疗2周后，在缓解率和改善CDAI上，CDP571优于安慰剂，两组差异有统计学意义；两组均有轻微不良反应（包括头晕、腹痛、胃肠胀气）的报道，CDP571治疗组有7例患者CDP571抗体增高，但在试验期间无过敏反应发生的报道。Sandborn WJ等一个包括169例患者的随机对照试验报道，CDP571与安慰剂比较，治疗2周后，临床应答率分别为45.05%和26.79%(RR 1.7,95%CI 1.0～2.7,NNT=6,95%CI 4～39)；肛瘘闭合率分别为50.0%和15.38%(P=0.074)；治疗24周后，临床缓解率分别为11%和4%（无统计学差异）；不良反应发生率分别为86.49%和68.97% (P=0.008)，大多为轻微的不良反应，严重不良反应（包括输液反应、脓肿形成、感染）发生率两组无差异。CDP571治疗组有8例患者CDP571抗体增高，安慰剂组无增高。
Sandborn WJ等一个纳入396例中一重度活动性CD患者的随机对照试验，CDP571与安慰剂比较，治疗2周后，临床应答率分别为34.2%和21.2%(P=0.011)；治疗28周后，临床应答率分别为30.4%和20.5%(P=0.102)；亚组分析基线C反应蛋白>10mg/L的159例患者，结果显示，CDP571与安慰剂比较有明显差异，治疗2周后，临床应答率分别为49.5%和19.5%(P<0.001)；治疗28周后，临床应答率分别为28.7%和12.1%(P=0.018)。在不良反应发生率上两组无明显差异。该研究认为，CDP571可作为中、重度CD患者短期治疗用药，其长期疗效有待进一步评价。
Feagan BG等一个纳入71例激素依赖性CD患者的随机对照试验，治疗10周后，CDP571(20mg/kg，第1周，10mg/kg 8周，静脉给药)与安慰剂比较，减少激素用量成功率分别为48.7%和40.6%(P=0.452)，治疗16周后，分别为46.2%和21.9%(P=0.032)。该研究认为，对于激素依赖性CD患者，CDP571治疗具有良好的耐受性，推荐治疗时间为16周。
(4)那他珠单抗(natalizumab)：JK MacDonald等一项纳入3个随机对照试验包括1183例患者的系统评价，评价那他珠单抗治疗活动性CD的有效性和安全性，结合已得和正在进行的研究资料认为，那他珠单抗在诱导中、重度活动性CD患者的临床应答和缓解上是有效的，但由于存在严重不良反应的潜在危险（发生进行性多病灶脑白质病的危险），目前那他珠单抗未作为临床常规治疗用药。一项回顾性研究显示，通过检测血清多瘤病毒可能有助于判断进行性多病灶脑白质病的发生危险。
(5)阿达木单抗(adalimumab)：Hanauer SB等一个纳入299例中、重度活动性CD患者的随机对照试验，评价不同剂量阿达木单抗的有效性和安全性，治疗4周后，阿达木单抗（40mg/20mg，80mg/40mg，160mg/80mg，分别于初始周、第2周皮下给药）与安慰剂比较，临床缓解率分别为18%(P=0.36)，24%(P=0.06)，36% (P=0.001)和12%;除了局部注射反应，未见其他严重不良反应的报道。该研究认为，阿达木单抗耐受性好，对于首次使用抗肿瘤坏死因子治疗的中、重度活动性CD患者疗效优于安慰剂，推荐使用阿达木单抗(160mg/80mg，分别于初始周，第2周皮下给药)。
(6)重组人白细胞介素10( recombinant human interleukin 10,rhuIL-10)：Fedorak RN等一个纳入95例患者的多中心随机对照试验，评价不同剂量的重组人白细胞介素10的有效性和安全性，治疗29天后，意向性分析显示，重组人白细胞介素10(rhuIL-10 5μg/kg)写安慰剂比较，临床缓解和内镜改善率分别为23.5%和0%；rhuIL-10低剂量组(5)μg/kg)优于rhuIL-10高剂量组(10,20)μglkg)；随访20周，高剂量组有无症状和可逆性贫血及血小板减少的报道，不良反应发生率与剂量相关。该研究认为，皮下给予rhuIL-10（28天）治疗轻、中度活动性CD显示了良好的临床和内镜改善，具有较好的安全性和耐受性。
Schreiber S等一个纳入329例患者的多中心随机对照试验，评价了不同剂量的rhuIL-10治疗慢性活动性CD的有效性和安全性，治疗28天后，不同剂量rhuIL-10(1,4,8,20μg/kg)和安慰剂比较，缓解率分别为18%、20%、20%、28%和18%，rhuIL-10(8μg/kg)与安慰剂比较，临床改善率分别为46%和27%;有可逆性血红蛋白和血小板减少的发生，存在剂量依赖性，无严重不良反应的报道。该研究认为，rhuIL-10 (8μg/kg)治疗慢性活动性CD显示了良好的临床改善，具有良好的耐受性。今后的研究应强调亚组分析。
(7)沙莫司亭（sargramostim重组细胞集落刺激因子）：Korzenik JR等一个纳入124例中、重度活动性CD患者的随机对照试验，沙莫司亭与安慰剂比较，治疗57天后，CDAI积分至少减少70点，应答率分别为54%和44%(P=0.28)；CDAI积分至少减少100点，应答率分别48%和26%(P=0.01)；临床缓解率分别为40%和19% (P=0.01)，在改善生活质量上，沙莫司亭优于安慰剂。该研究认为，沙莫司亭可以降低CD患者的严重程度和改善生活质量。
