淀粉样变性
别名：淀粉样蛋白病概述
淀粉样变性(amyloidosis)又称淀粉样蛋白病，是一组因蛋白质代谢紊乱产生的特殊淀粉样蛋白，在一处或多处器官组织细胞间沉积，造成组织器官结构和功能改变，引起相应临床表现的异质性疾病。淀粉样变性与多种疾病有关，有时是某种疾病的表现之一。其共同特征为遍及人体的不同组织中存在着同质的、嗜酸性淀粉样蛋白沉积，其主要成分和特征是由一种缠结的β-折叠片层结构的原纤维构成。这种结构特征依次引起该物质中独特的X线衍射型式、染色及光学特性，包括用刚果红染色后呈现绿色偏振双折射波。具有这种独特结构特征的原纤维可能由许多结构不同的蛋白质组成（如AL、AA、AF等），其病因和发病机制也各不相同。这些淀粉样蛋白原纤维非常稳定，在许多生理性溶剂中是不溶性的，并能抵抗蛋白水解作用，使其在组织中形成无法改变的积聚物，压迫细胞组织甚至影响器官功能。其症状决定于淀粉样蛋白沉积的部位和沉积量，以及原发疾病的临床表现。
病因
原发性淀粉样变性，病因尚未明，可能与遗传因素有关，常累及中胚层组织如心血管系统、平滑肌、骨骼肌和肺等。继发性淀粉样变性常伴发于慢性疾病如结核、结缔组织疾病、风湿性关节炎、肿瘤和浆细胞恶病质，常累及脾、骨髓、肝、小肠、肾和肾上腺等。
1．AL型淀粉样变
原发性淀粉样变的病因尚不清楚，多发性骨髓瘤相关的淀粉样变的病因与恶性浆细胞增生有关。
2．继发性淀粉样变
其病因主要有结缔组织病或自身免疫病、肿瘤、慢性感染、代谢异常、生物材料刺激、家族性遗传性疾病等方面。在上述病因中，以类风湿关节炎(RA)最为常见，其他如强直性脊柱炎、结核、麻风、血吸虫病、何杰金病等病也可伴发继发性淀粉样变。
(1)结缔组织病或自身免疫病：其中以类风湿关节炎(RA)最为常见，其他如强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、硬化症、皮肌炎、干燥综合征、结节性多动脉炎、瑞特综合征(Reiter's syndrome)、白塞病、Wipple病等也可伴发。此外，银屑病、慢性溃疡性结肠炎、克隆病、慢性痛风等也可伴发继发性淀粉样变。RA伴发淀粉样变的发生率差别很大，低者5%左右，高者达40%。由于现代治疗措施的不断改进，RA病人淀粉样变发生率已显著降低。幼年型类风湿关节炎(JRA)伴发淀粉样变的发生率为0.14-11.0%，以欧洲发生率较高。
(2)慢性感染：以结核、麻风（尤其瘤性麻风）等病伴发淀粉样变者较多见，但不同国家或地区的发生率差别很大。据报告，印度约3/4 (150/200)的继发性淀粉样变系结核病引起，而北美则极少由结核病引起。瘤型麻风伴发淀粉样变主要发生于非洲、印度、东南亚、南美等地，发生率为3-33%。有人认为，墨西哥人热量和脂肪摄入量低，可能与淀粉样变发生率较低有关。其他慢性感染如褥疮、慢性骨髓炎、烧伤、慢性肾盂肾炎、血吸虫病、囊性纤维化(cystic fibrosis)、支气管扩张等病也可伴发继发性淀粉样变。
(3)肿瘤：何杰金病、非何杰金淋巴瘤、肺癌、胃癌、肠癌、泌尿生殖系统恶性肿瘤等。
(4)其他：家族性地中海热(FMF)可伴发AA型淀粉样变。此外，长期血液透析致AH蛋白（即β2微球蛋白）过度增加、烧伤等也可伴发继发性淀粉样变。
3．老年性淀粉样变
老年性淀粉样变的病因尚不清楚。AB型淀粉样蛋白所致的淀粉样变常伴老年性痴呆，但后者是否是前者的病因尚不明确。
症状
淀粉样变性的临床表现呈多样化，根据器官组织受浸润的部位、分布、淀粉样蛋白沉积量以及引起器官功能受损的严重程度而有不同的表现。各种类型的淀粉样变性虽然出各种不同的病因引发，但是，所致的各组器官损害的临床表现是相同的。本病早期常无症状，晚期则可引起心、肾、肝等器官功能衰竭，乃至全身多系统、多器官的功能衰竭。
1．肾脏受累：肾脏损害时淀粉样变性最常见也是最严重的表现。多见于30～60岁的男性患者，男女比例为5：2。临床前期无任何症状和体征，化验也无异常，仅肾活检有改变。此期可持续5～6年。蛋白尿为本病最早和最主要的表现之一，有报告淀粉样变性确诊时82%患者有蛋白尿，半数以上病例主要为大分子量、低选择性蛋白尿。50%的病例伴镜下血尿，呈单纯性血尿表现者占20%，偶见红细胞管型。肉眼血尿罕见，如出现应考虑是否合并膀胱和（或）输尿管的淀粉样变性。长期大量蛋白尿，出现低蛋白血症水肿，肾病综合症是肾脏淀粉样变性的重要临床表现。
各种类型的系统性淀粉样变性以及家族型地中海热伴淀粉样变性和长期静脉滥用药物的患者均可有肾脏损害。淀粉样变性也可累及下泌尿道和其他泌尿生殖器官。
2．肝脾受累：患者常有肝脾大，质硬，但肝功能损害甚轻，实验室检查很少异常。在系统性淀粉样变性患者中10%～20%并发巨脾。
3．心脏：心肌的弥漫性淀粉样变性造成心脏结构和功能的改变，其临床表现取决于淀粉样蛋白沉积的部位。主要表现为充血性心力衰竭、各种心律失常、心脏杂音、心肌缺血和栓塞等。
4．呼吸系统：
(1)喉淀粉样变：喉是呼吸道局灶性淀粉样变最常见的部位，约占75%。假声带为最常见受累部位，声带及会厌亦常被侵及。主要症状为声音嘶哑。偶伴出血，甚至引起致死性上呼吸道出血。经喉镜可见弥漫性黏膜肥厚，或伴有光滑、质硬的息肉样肿物。
(2)气管支气管：淀粉样变性绝大部分无基础疾病。临床类型主要为灶性气管支气管黏膜下斑块（约占85%），其次为单灶性瘤块样肿物，较少见的类型为弥漫浸润型。病变一般呈局限性，不扩展至壁外。其临床表现有呼吸道困难或喘咛、、咳血、声音嘶哑等，还可因气道狭窄分泌物滞留而继发感染，表现为持续性咳嗽伴咯浓痰，发热白细胞增高。支气管阻塞可造成肺叶或肺段不张，患者表现为活动气短，呼吸困难加重。
(3)肺：肺淀粉样变性可呈单个或多个实质结节状病变（一侧或双侧）、栗粒状、融合结节状或肺泡间隔弥漫性病变。结节型病变仅25%单结节型和50%结节型有症状。表现为咳嗽、无痰或少痰，咯血和活动后气促；
(4)胸膜：也可受累，主要表现为胸膜增厚或胸膜结节，常伴胸腔积液，也有患者仅表现为胸腔积液，可单侧，也可双侧；可为渗出液，也可为漏出液。
5．口腔颌面部：口腔颌面部受累，尤其舌受累时原发性(AL)淀粉样变性和多发性骨髓瘤伴淀粉样变性的最初表现和特殊表现，也见于局限性淀粉样变性，偶见于继发性淀粉样变性(AA)。口腔黏膜的主要表现为多发性实质性结节或弥漫性沉积锁质舌肿大，即巨舌征。颊部可表现为单侧或双侧颊黏膜硬结和条索、瘀斑、血包，严重者双颊黏膜索状变硬，张口困难。
6．消化道：在各种形式的淀粉样变性中，胃肠道的表现是最常见的，可累及胃肠道的各个部位。临床表现上可出现排便功能障碍、梗阻、溃疡、腹泻、胃肠道出血，以及诸如维生素B2缺乏、吸收障碍和蛋白质确实性肠病的继发表现。
7．皮肤： 皮肤受累是原发性淀粉样变性的特征表现之一。皮肤损害可表现为透明斑，一种轻度高出皮面的半透明蜡样皮疹或斑块，皮肤僵厚，主要聚集在颜面、颈、耳、腋窝、腹股沟、肛周等皮肤皱褶处。当累及皮肤和黏膜的小学馆是可见弥漫性紫癜。
8．骨关节和肌肉：淀粉样蛋白可累及关节，侵及关节的骨膜、骨液和骨节的软骨，症状与类风湿关节炎相似，表现为对称性小关节炎伴有肿痛、结节、晨僵、畸形等，盂肱关节内大量淀粉样蛋白沉积，造成骨膜组织等软组织肿胀，形成所谓"垫肩"。
9．造血系统：淀粉样变性的血液学改变有纤维蛋白原减少，纤维蛋白溶解增强以及凝血因子Ⅸ、Ⅹ缺乏等，因而引起出血倾向。在原发性淀粉样变性的患者常发生凝血因子Ⅹ的缺乏，可能为大量Ⅹ因子非特异性依赖钙离子结合于脾脏内的淀粉样蛋白所致，故脾切除可提高凝血因子Ⅹ的水平。
10．内分泌系统：甲状腺、胰腺或其他内分泌腺有淀粉样蛋白浸润时，很少引起内分泌功能失调。甲状腺髓样癌常伴发甲状腺局部淀粉样蛋白沉积。部分患者可出现肾上腺功能不全。
11．神经系统：神经系统淀粉样变性可以起末梢神经病变，如感觉障碍、无痛性溃疡、下肢无力等。也可累及自主神经系统，出现括约肌失调、阳痿、出汗障碍、直立性低血压及Adie瞳孔等。
大脑皮质和软脑膜的血管壁内淀粉样蛋白沉积，毛血管中可充满淀粉样蛋白，引起自发性脑出血，常为脑叶出血，往往为多灶性和反复性脑叶出血，多见于老年人，女性多于男性。脑淀粉样变性相关的脑血管疾病几乎出现在所有老年Alzheimer病和Down综合症患者中，这种淀粉样变性的损伤导致血管闭塞，并常因出血而引起死亡。
诊断
主要根据临床表现、组织活检、免疫学检测等方面的资料进行综合分析作出。确诊有赖于组织活检刚果红染色的病理结果，即偏光显徽镜下表现为特征性的绿色双折光。必要时可进行组织的电子显微镜检查，以进一步证实淀粉样变是否存在。
治疗
1．充血性心力衰竭：应予综合治疗，如降压、纠正贫血、防止血容量过多、利尿、强心剂应用等。单用强心剂疗效欠佳，有时还会出现心律紊乱甚至死亡。经过其他治疗后心衰仍未能纠正者，应考虑给予洋地黄药物，但应相当谨慎。
2．肾上腺功能低下：可给予盐皮质激索。
3． 多发性神经炎或自主神经障碍：据报告，卡马西平有一定疗效，但病例数尚少。
4．肾病综合征和肾功能衰竭：这是临床最常觅的器官损害，常需给予利尿剂。对有肾病综合征者，可适当补充白蛋白。对部分患者可给予中、小剂量糖皮质激素（如泼尼松），但疗效往往欠佳。早、中期肾衰病人则应给予饮食治疗或减轻氮质血症药物。
5．针对病人出现的水电解质代谢紊乱症状采取相应措施。例如，出现酸中毒则应予补充碱性药物，水肿者可应用利尿剂。
6．原发性淀粉样变性的常用治疗计划包括强的松/美法仑或强的松/美法仑/秋水仙，正在进行临床试验以比较这些治疗计划.干细胞移植计划尚有争议。洋地黄可用于淀粉样心脏病可能出现心律失常的病人中，但需谨慎使用.心脏移植已取得成功，需严格选择病人。秋水仙用于防止家族性地中海热病人的急性发作，且显示经治疗后无新的淀粉样物质出现,淀粉样变性呈下降趋势.应用转变的转甲状腺素,肝移植切除突变蛋白的合成部位对遗传性淀粉样变性进行治疗已取得很好的疗效。
7．化学治疗：
目前推荐使用的化疗药物，主要有泼尼松（强的松）、马法兰(Melphalan)、秋水仙碱、甲氨蝶呤(MTX)、瘤可宁等。根据国内外文献报告，化疗效果一般较差；也有部分报告称疗效较好。
Kyle和Bayrd曾报告采用马法兰治疗一组原发性淀粉样变患者，使病情取得部分改善，后来的几份报告也表明该药取得同样疗效。据一份153例治疗观察报告，每天应用马法兰(0.15mg/kg体重)+泼尼松（0.8mg/kg体重），6周为一疗程，治疗24～36个月，其中18%的病人（27例）有效，存活期平均89.4个月，其中3/4超过5年。也有报告认为MTX和氯喹对轻、中度原发性淀粉样变也有较好疗效，但另一些报告未能证实同样疗效。
对继发性淀粉样变也可应用化疗。有人报告，对幼年型慢性关节炎伴发淀粉样变患者，应用瘤可宁治疗1年后，可使关节炎较快控制，并改善预后。
秋水仙碱对原发性或继发性淀粉样变患者疗效不够满意，但有报告称对家族性地中海热(FMF)病人疗效较好。据报告，FMF病人服用秋水仙碱（1～2mg/天）可使大约90%的病人完全缓解或纤维物质沉积碍到明显控制。有人对秋水仙碱治疗的FMF病人进行了4～11年的长期观察，发现这一治疗能够使一半以上的病人病情得到控制。
此外，有人分别应用二甲亚砜(dimetyhylsulfoxide,DMSO)和鱼油制剂对实验动物和人类继发性淀粉样变进行了治疗观察，认为可能对继发性淀粉样变有一定疗效。如DMSO可增加尿内淀粉样物的排出；鱼油制剂可使淀粉样变发生率降低，病情减轻。DMS鱼油的确切疗效还需进一步观察。
