恶性组织细胞病
别名：Malignant histiocytic disorders概述
恶性组织细胞病(malignant histiocytosis,MH)，是1966年Rappaport首先采用的名称。但追溯以往，MH的病变描述与1939年Scott及Robb-Smith首次报告为“组织细胞性髓性网状细胞增生症”的病理及临床表现相类似。国内自20世纪50年代开始有报道。20世纪60年代末，通过细胞化学、免疫学及超微结构的研究，确定恶网的恶性细胞来源于单核．巨噬细胞系统的组织细胞，而非真正的网状细胞。70年代后国内学者将恶网改称为恶性组织细胞病(恶组)。近年研究证明，过去诊断为恶组的病人绝大多数实为间变性大细胞淋巴瘤。新的血液学书籍中虽然还有“恶组”一词，但临床上已极少诊断“恶组”。在2001年世界卫生组织(WHO)造血和淋巴组织肿瘤分类方案中，将多数以往称为“恶组”的病历归类为间变性大细胞淋巴瘤，而少数呈“系统性”表现、多器官累及的组织细胞肉瘤也称为“恶组”。为说明本病的认识过程，本章仍据过去病例报告沿用原有病名，今后应按肿瘤细胞的真正来源，正确命名本病。
恶组是组织细胞及其前身细胞（所涉细胞的真正来源此处不进行讨论，姑且用此词）呈系统性、进行性浸润的恶性疾病。主要的临床表现有发热、乏力、苍白；肝、脾及淋巴结肿大以及不同脏器不同程度受累表现；在病情加重的过程中可出现出血、黄疸及全血细胞减少等，病情凶险且病程较短。其主要病理特点是在肝、脾、淋巴结、骨髓等造血组织以及一些非造血器官和组织中有不同分化阶段的异常“组织细胞”呈灶性或弥漫性浸润，异常“组织细胞”可有吞噬血细胞现象。
病因
目前尚不清楚。由于尸检中部分病例有肥大细胞增生现象有人认为是一种自身免疫增殖性病变，初为过敏，渐转化为肿瘤。有人注意到恶组患者血清EB病毒抗体效价增高，怀疑本病与病毒感染有关。已知EB病毒是引起Burkitt淋巴瘤的病因，但在恶组病因中起何作用尚不清楚。有人注意到近年来恶组在中非地区发病率有所上升，推测可能与环境因素特别是与病毒因素有关。但目前尚缺乏有力的血清学和流行病学证据。Ko-bari等观察到1例慢性EBV感染病人后发生恶组，通过PCR法扩增，EBV定位于淋巴细胞膜的抗原，用原位杂交法(ISH)检测DNA中的EBV，结果发现早期慢性感染时非恶性的组织细胞中存在的EBV颗粒与后来的恶组细胞中的EBV颗粒相同。由此推论可能原本正常的组织细胞受EBV感染后变成异常细胞，并发生克隆性扩增，结果产生恶组。国内梁平(1984)对8例恶组骨髓标本做电镜观察，在2例恶组细胞内见到Ⅳ型核小体，认为它是细胞曾受病毒作用的一个形态学标志。国外有人怀疑本病与遗传因素有关，有父子先后发病的报道。国内关敏等(1990)报告有2例为同胞兄弟，且其家系中另有1兄弟患病，3兄弟均在婴幼儿时期发病，病情相同且均在发病后3个月内死亡。近年来国内学者发现恶组尸检中全身淋巴组织呈现重度萎缩，推测患者伴有免疫功能缺陷。至于免疫缺陷是病因还是结果尚无定论。总之，病因至今仍不明确。
症状
任何年龄均可患病，以15～40岁占多数(68.4%)，男女之比约为3：1，以农民为多见。临床表现可分为急性型和慢性型（病程在1年以上）两种，慢性型较少见，常以脾肿大或皮肤病变起病。急性型为多见，起病急骤，病程短促、凶险。发热为首见及常见的症状(97.2%)，多为持续高热，也可为不规则热、弛张热、间歇热、低热，且随病程进展而渐升高。少数也可以乏力、上呼吸道感染或肝、脾、淋巴节肿大起病。病情进展迅速，短期内明显消瘦，极度衰弱。
由于骨髓被大量异常组织细胞浸润、组织细胞有吞噬血细胞的作用、脾功能亢进及毒素抑制等作用，大多数患者有全血细胞减少。表现为进行性贫血、出血及各种继发性感染。肝、脾、淋巴结因异常组织细胞浸润而逐渐增大，但不一定同时发生。约75%～85%患者有肝脾大，且呈进行性增大，可伴压痛。淋巴结肿大多为黄豆至蚕豆大，以颈及腋下常觅。少数出现为腹块。黄疸常在后期出现，主要由于肝实质细胞损害及肝门淋巴结肿大，压迫胆管所致。
除造血器官外，全身非造血器官均可累及。由于病灶散在、不均匀和不规则性，故临床表现多种多样，缺乏特异性。肺部浸润多见，有咳嗽、咯血、胸痛等，重者出现呼吸衰竭。X线胸片示有片状模糊或小结节影。消化系统包括食管、胃、小肠、大肠及胰腺等均可累及，可有上消化道出血或穿孔、腹泻、便秘等。心脏累及主要浸润心肌纤维及其间质。心电图示有心肌损害，房室传导阻滞、房颤及室性早搏等。肾脏侵犯包括肾小球、间质及肾盂，可见蛋白尿、血尿或肾功能损害。骨骼受累，X片可示全身扁骨和长骨骺端多发性穿凿样或囊样骨质破坏。多发性浆膜炎常见，见胸、腹、心包等浆膜腔积液，除脏器及浆膜浸润外，低蛋白血症也是浆膜积液原因之一。
恶组特殊类型文献屡有报道，主要可归纳如下几种：
1．肠型恶组：好发于结肠或小肠，累及不同肠段。肠壁增厚使肠腔狭窄，也可弥漫浸润，浸及整个肠壁。临床有肠出血、坏死或溃疡表现，穿孔率为88.8%，一旦穿孔，预后极差。
2．皮肤型恶组：皮损为多形性，非向表皮性，多见于四肢，呈向心性分布。特异性皮损表现为浸润性斑块、结节、溃疡、剥脱性红皮病或大疱等，呈进行性发展，个别自行消退或此起彼伏。本型起病缓慢，病程较长，呈慢性经过，高热及肝脾大少见。
3．神经型恶组：多累及9、10、12对脑神经麻痹，引起吞咽困难、眼球麻痹、失明。也可累及脊髓或表现为脑炎、脑膜炎。
4．多浆膜炎型：多在全身浸润，疾病进展期发生。浆膜腔积液2/3为血性，1/3为黄色浆液纤维素性，疗效及预后极差。
诊断
从传统的病理形态学标准，诊断本病需具备以下3个条件：
1．多脏器受累：脾脏、淋巴结和肝脏是受累最严重的器官，脾脏的红髓，淋巴结的淋巴窦，肝脏的汇管区最易受到恶性细胞的浸润，其它非造血器官主要为间质或血管周围的浸润，肠粘膜固有层及粘膜下淋巴组织均可见浸润。尸检中尚在前列腺、颌下腺、横纹肌、副甲状腺、腮腺、小脑、胸膜、腹膜后脂肪、脊髓、阑尾、眼球、龟头、皮下脂肪查出有恶性细胞浸润。
2．浸润细胞的特点：有巨大怪异的恶性细胞、单核样细胞、淋巴样细胞、免疫母细胞样细胞以及吞噬细胞．这些细胞混杂存在，松散排列呈灶性或片状，具有多样性。病理形态学上与一般恶性淋巴瘤有些不同，因后者的增生细胞形态上较一致，排列也较紧密。
3．没有明显的瘤块：组织结构可以部分或全部破坏，浸润也可以出现粟粒样病灶和小的肉芽肿，但极少形成瘤块。
提出的病理诊断标准与上述基本一致，但强调异常细胞增生有吞噬活性。国内多数学者认为异常细胞的吞噬现象不宜作为诊断的必需条件，而异型细胞混杂存在，松散分布，不聚成肿瘤细胞团块，才是本病病理组织诊断的主要特点。
治疗
本病尚无理想治疗方法，个别患者可适用单一化疗药物，环磷酰胺可作为首选，100～400mg/d口服或静注，总量可达8～12g，缓解后可50～150mg/d维持。然多数患者对单一化疗药物几乎均有抗药，疾病凶险，须采用类似大细胞性非霍奇金淋巴瘤联合化疗方案，自1977年采用联合强力化疗后疗效有所改观。
化疗方案多采用：CHOP：环磷酰胺750mg/m2、阿霉素50mg/m2和长春新碱2mg，第1天静注；泼尼松50mg/(m2·d)，分次口服，第1～5天；B-CHOP：上述方案加用博来霉素20mg/m2，静注，第1天；BCHOP-HDMTX：B-CHiOP方案再加用大剂量甲氨蝶呤0.25～20g/m2静脉滴注，24小时后给四氢叶酸钙10mg/m2 q6h×10次解救。亦可采用联合化疗交叉方案CHOP/B-CHOP及CHOP/B-CHOP±HDMTX治疗。依托泊甙( VP-16) 60mg/m2与阿糖胞苷200mg/m2静脉滴注，每周一次×6周，可试用于难治的患者。诱导化疗之后应用Lr门冬酰胺酶、甲氨蝶呤、长春新碱、泼尼松强化治疗亦可有效。近年也见报告采用大剂量VP-16、环磷酰胺、全身放疗后进行同种异体骨髓移植取得满意疗效。一般强烈化疗取得绥解后，需继续维持化疗1～2年。鞘内注射甲氨蝶呤用于中枢神经系统受累者。
