桥本病
别名：自身免疫性甲状腺炎概述
慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)又称桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)，或桥本病，由旅居德国柏林的日本外科医生Hakaru Hashimoto于1912年首先报道，当时的资料是基于对4名患者的术后检查。业已证实，CLT是一类常见的自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid diseases，AITDs)，也是原发性甲状腺功能减退症最主要的原因。其发病与遗传、碘代谢紊乱等导致的免疫功能异常密切相关，其病理特征是甲状腺内大量淋巴细胞、浆细胞浸润以及甲状腺组织纤维化。本病的临床表现多种多样，典型的临床表现是，甲状腺呈弥漫性质韧无痛的轻中度肿大，而颈部局部压迫和全身症状并不明显，甲状腺功能可以正常或减退，但血液循环中往往出现甲状腺自身抗体，包括甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)和甲状腺刺激阻断抗体( TSBAb)等。本病患者常有自身免疫性疾病家族史，在先天性染色体异常性疾病如特纳综合征、先天性曲细精管发育不良(Kleinfelter综合征)等患者中，CLT的发病率显著增高。
病因
HT是由遗传和环境因素共同作用而引起的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病，其发病机制尚未彻底阐明。目前认为其属于多基因遗传病，其关键因素是自身免疫，可与其他自身免疫性疾病如恶性贫血、干燥综合征、慢性活动性肝炎、系统性红斑狼疮等同时并存。
1．遗传因素：家族性聚集现象及单卵双胞胎疾病共显率明显高于双卵双胞胎的现象，提示遗传因素在HT致病作用中起重要作用。大量研究发现，HT存在许多易感基因和某些保护基因。
HT的遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关，尤其是HLA-Ⅱ类抗原具有多态性的某些等位基因。HLA基因部分决定遗传易感性，但这种作用不强，且此种因素与不同的群体（人种、地区）之间存在一定关系。现已发现，HT分别与HLA-DR3（匈牙利，英国）、HLA-DR4（荷兰）、DRw53和DRw9（日本）、Bw46和DR9（中国），以及DQAl*0301、DQ*0201和DRw53（黄种人）等基因位点相关联。国内学者证实，HLA-DR9、DRBl*0301、DQAl*0301、DQAl*0501可能是HT发病的易感基因；DQAl*0201、DQBl*0602可能是其保护性基因。另外，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、维生素D受体(VDR)基因等基因可能也与HT的发病有关。
2．环境因素：高碘摄入是HT发病的一个重要因素。适碘和高碘地区HT的发病率高于低碘地区，摄碘量低的国家HT亦较少见。Bagchi研究证明，高碘首先导致甲状腺上皮细胞损伤，以后再致免疫性损伤而诱发HT。高碘可引起甲状腺内碘有机化障碍，形成过量自由基使甲状腺细胞破坏。摄碘量过多可使隐性HT转变为显性HT；并可促进HT甲减的发生，故安全剂量范围内供碘是目前值得重视的问题。研究发现，易感HLA等位基因和碘摄人量增多对HT的发生发展可能有正协同作用，即表达HT易感等位基因者，在碘的摄入量正常或稍增加时，可能诱发Graves病或HT发病。另外，肠道病原中的Yersinia细菌的小肠结肠感染、应激、情绪、吸烟可能与本病的发生也有关系。
3．自身免疫因素：特异的甲状腺抑制T细胞功能异常是本病的基本病因，而且HT与Graves病有共同的免疫学异常特征。实验证实，在异常遗传背景下，环境因素能增强甲状腺滤泡、淋巴细胞等免疫细胞的活性，激活各种细胞因子(cytokine，CK)有关DNA结合蛋白，导致CK基因表达，促使甲状腺成为自毁性靶器官。通过CK与免疫细胞共同作用导致HT与GD的发生。甲状腺内缘何发生自身免疫反应，其确切机制尚不明，但免疫反应所致组织损伤的机制可能与下列因素有关：①以Fas为介导的细胞凋亡；②细胞损伤性T细胞的攻击；③抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。
症状
HT为甲状腺炎中最常见的临床类型，90%以上发生子女性。不少本病患者临床症状缺如，体检时的异常发现也不多。
总体而言，HT起病隐匿，进展缓慢，早期的临床表现常不典型。临床上可表现为：①无症状性甲状腺肿大。甲状腺呈弥漫性、分叶状或结节性肿大，质韧硬，与周围组织无粘连。常有咽部不适或轻度咽下困难，有时有颈部压迫感。偶有局部疼痛与触痛。②甲状腺功能亢进。可兼有HT和Graves病的组织学及临床症状与体征，血中存在高滴度甲状腺刺激抗体(TSAb)，部分病人有胫前黏液性水肿及突眼。功能亢进症状与Graves病类似，自觉症状可较单纯Graves病时轻，需正规抗甲状腺治疗，但治疗中易发生甲状腺功能低下；部分患者呈一过性甲状腺功能亢进，为滤泡破坏，甲状腺激素释放入血所致。短期功能亢进过后出现持久功能低下或功能正常；部分病人开始无甲状腺功能亢进，仅有典型的桥本病的病理学改变或伴功能低下，经甲状腺激素治疗后或未经治疗，若干时间后出现明显突眼及甲状腺功能亢进；有的患者先发生典型的Graves病，治疗中或治疗停止后一段时间出现典型的HT伴或不伴功能低下。③甲状腺功能低下。80%的患者甲状腺功能可保持正常相当一段时间，中晚期则由于免疫反应对甲状腺组织的持久破坏出现功能低下，逐渐出现怕冷、心动过缓、便秘甚至黏液性水肿等典型症状及体征。
1．HT的典型临床表现：一般而言，当患者出现甲状腺肿时，平均病程已达2～4年。最常见症状为全身乏力，常有咽部不适感，10%～20%的患者有颈部局部压迫感或甲状腺区隐痛，偶尔有轻压痛。甲状腺多为双侧弥漫性肿大，峡部及锥状叶常同时增大，一般呈对称型，也可单侧性肿大。肿大可轻度至重度，多数中度肿大，但很少出现压迫颈部所致的呼吸和吞咽困难。触诊甲状腺质地坚韧，韧如橡皮样，表面可光滑或细沙砾状，也可呈大小不等的结节状，一般与周围组织无粘连，吞咽运动时可上下移动。质地坚韧的甲状腺中度肿大是HT最常见最突出的首发临床表现。甲状腺功能一般正常，有114病人表现为甲状腺功能轻度亢进或降低，这些病人早期往往有轻度甲亢，如病程迁延，数年后可出现甲减。表现为HT样甲状腺肿伴甲亢者，称为桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)。少数病例也可伴甲状腺相关眼病。
本病进展为甲减的速度同下列因素相关：①女性比男性进展快，女性进展速度是男性的5倍；②45岁以后进展快；③最初甲状腺抗体滴度高预示进展快；④最初TSH升高者进展快。另外，亚临床型甲减的HT，如TSH>20mUlL，每年有25%进展到临床甲减，而TSH轻度升高者可以恢复正常。
2．HT的特殊临床表现：值得注意的是，HT的临床表现往往并不典型，或与其他甲状腺疾病或自身免疫性疾病合并存在，其特殊典型表现有
(1)桥本甲亢：是指HT临床上有甲亢表现，即Graves病和HT合并存在，也可相互转化，病人可有典型甲亢的临床表现和实验室检查结果。也可因存在有TSAb，刺激尚未受到自身免疫炎症破坏的腺体组织，使甲状腺激素增加。但由于腺体组织的不断被破坏，或出于TSH阻断性抗体的影响，最终甲状腺功能是减低的。
(2)桥本假性甲亢或桥本一过性甲亢：可能因炎症破坏了正常甲状腺滤泡上皮，使原贮存的甲状腺激素漏入血循环有关。甲亢症状可短期内消失，不需抗甲状腺药物(ATD)治疗，或对症给小量普萘洛尔（心得安）即可。
(3)儿童型：约占儿童甲状腺肿40%以上，多见于9～13岁，5岁以下罕见。往往甲状腺功能正常。同成年人相比，儿童HT甲状腺质韧硬如橡皮者较成年人为少，伴结节较少；TPOAb和TGAb滴度较成年人为低，TPOAb及TGAb阴性病例较成年人多见；病理类型以淋巴细胞型多见；易误诊为非毒性或青春期甲状腺肿。往往无全身及其他局部症状，出现甲减的病人可影响生长发育。
(4)伴发甲状腺肿瘤：常表现为孤立性结节，质硬，TPOAb和TGAb滴度较高，病理学显示结节部分为甲状腺瘤或癌，周围部分为HT。Gyory报道2 818例甲状腺手术患者，其中118例(4.2%)为HT，HT合并肿瘤为14例(11.8%)．其中9例为乳头状癌，2例为滤泡状癌，1例为间变癌，2例为非霍奇金淋巴瘤。HT合并甲状腺髓样癌的文献报道很少。因此，在下列情况应想到HT合并癌或淋巴瘤的可能需做穿刺或手术活检：④甲状腺疼痛明显，甲状腺激素治疗和一般对症处理无效；②甲状腺激素治疗后甲状腺不见缩小反而增大；③甲状腺肿大伴邻近淋巴肿大或有压迫症状；④腺内有冷结节，不对称、质硬、单个者。
(5)伴发其他自身免疫性疾病：HT伴发Addison病、1型糖尿病、性腺功能减退症，也可伴发恶性贫血、特发性甲状旁腺功能减低、重症肌无力、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。
(6)桥本脑病：又称自身免疫性甲状腺炎相关的糖皮质激素敏感性脑病。本病严重而罕见，其病因尚有争议，但肯定与自身免疫有关，其最具特征性改变是高滴度抗甲状腺抗体，特别是TPOAb。同时有神经精神症状，比如，伴有局部症状的卒中样发作震颤、肌震挛、癫痫发作、锥体外系症状以及小脑失调、神经痛或脱髓鞘性周围神经病；或出现进行性痴呆及精神症状，包括意识障碍（发生频率最多），如意识模糊、精神症状、幻觉、幻听、躁动；智能障碍，如智能低、认知差、记忆力差、定向力异常、进行性痴呆。糖皮质激素对本病具有良好的治疗效果。
自1966年报道第1例桥本脑病以来，全球仅有200例左右的病例报道。临床表现为：④血管炎型。以脑卒中样发作反复出现为特征。②弥漫性进展型。可出现意识障碍、精神错乱、嗜睡或昏迷。脑脊液检查异常，表现为蛋白含量升高，单核细胞增多。甲状腺激素水平一般正常或偏低。脑电图可出现异常。
(7)桥本伴突眼：HT伴突眼者较少见，一般以浸润性突眼为主，可伴有甲状腺肿。甲状腺功能大多正常，TGAb、TPOAb阳性，部分病人可测到TSAb。
并发症
桥本脑病(Hashimotos' encephalopathy，HE)于1966年首先由Lord Brain报道。桥本脑病是伴有抗甲状腺抗体增高的脑病。在桥本甲状腺炎，自身免疫形成抗甲状腺抗体，以甲状腺肿大或不同程度的甲状腺功能失调为特征。甲状腺炎的诊断须有抗甲状腺抗体的存在，其机制已清楚，但此抗体对脑病的致病机制尚不清楚。
桥本脑病是桥本甲状腺炎发生的脑症状，与甲状腺功能低下的黏液水肿所出现的精神神经症状不同。桥本脑病的甲状腺功能可正常、亢进或低下，血中抗甲状腺抗体增高为其特征，给予类固醇可使病情明显好转。慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称自身免疫性甲状腺炎或桥本病。
诊断
典型的慢性淋巴细胞性甲状腺炎病例诊断并不困难，但临床不典型病例容易漏诊或误诊。国内1995-1998年的5篇外科文献报道HT278例，术前误诊率在75%～100%，平均85%以上。
Fisher于1975年提出5项指标诊断方案，即：①甲状腺弥漫性肿大，质坚韧，表面不平或有结节；②TGAb或TPOAb阳性；③TSH升高；①甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏；⑤过氯酸钾排泌试验阳性。5项中有2项者可拟诊为HT，具有4项者可确诊。
自20世纪20年代以来，相继提出数种HT诊断条件或标准，如Fisher标准、森田陆标准、Peter标准等，以及国内白耀教授提出的4条诊断条件，内容均大同小异。它们相同的两条主要是弥漫性坚硬的甲状腺肿大和自身抗体阳性，借此70%～80%可获确诊；典型者也无需做FNAC。值得注意的是，约10%的HT患者血清TGAb或TPOAb可呈阴性，而1%～10%的正常人可呈阳性；部分Graves病患者亦呈阳性。所以，自身抗体对诊断HT只有相对专一性，应警惕假阳性和假阴性的可能。其他血清免疫学研究成果如白介素4(IL-4)等尚未能在临床上普及，诊断中应灵活应用这些指标。
临床上，可综合以下几条特征确立HT的诊断：①甲状腺肿大、韧，有时峡部大或不对称，或伴结节均应疑为本病；②凡患者具有典型的临床表现，只要血中TGAb或TPOAb阳性，就可诊断；③临床表现不典型者，需要有高滴度的抗甲状腺抗体测定结果才能诊断，即两种抗体用放免法测定时，连续2次结果大于或等于60%以上；④同时有甲亢表现者，上述高滴度的抗体持续存在6个月以上；⑤必要时考虑作FNAC或手术活检，甲状腺穿刺活检方法简便，有确诊价值；⑥超声检查对诊断本病有一定意义。
桥本脑病的诊断：桥本脑病是与桥本甲状腺炎相关的以神经系统症状为主要表现的疾病，呈急性或亚急性起病，出现癫痫发作、震颤、肌阵挛、共济失调、精神病等表现，有复发及缓解交替过程。桥本脑病患者有高滴度的抗甲状腺抗体，甲状腺功能正常或异常，脑脊液蛋白质含量升高，脑电图呈弥漫性慢波，大部分影像学检查无异常，少数出现白质T2加权相弥漫性信号增强。有人提出本病的诊断标准如下：
(1)不能解释的复发性肌痉挛发作、全身癫痫样发作、局灶性神经功能缺失或精神异常。
(2)伴有以下5项中的3项以上：①脑电图异常；②甲状腺自身抗体阳性；③脑脊液蛋白含量和（或）寡克隆带增高；④对糖皮质激素反应良好；⑤脑部MRI异常。
治疗
尽管本病为器官特异性的自身免疫性疾病，因为用药后的不良反应以及停药后易再发等原因，一般不用糖皮质激素治疗。当亚急性起病，甲状腺疼痛、肿大明显时，可加用泼尼松（强的松）20～30mg/d，好转后逐渐减量，用药1～2个月。
1．HT合并甲减：患者需要长期以甲状腺片或L-T4替代治疗。一般从小剂量开始，干甲状腺片40～60mg/d，或L-T4 50～100μg/d，逐渐增量分别至120～180mg/d或100～200μg/d，直到腺体开始缩小，TSH水平降至正常。临床上，要因人而异逐渐调整到维持量。老年人或有缺血性心脏病者，L-T4从12. 5～25μg/d较小剂量用起，增加剂量应缓慢，间隔4周，以便TSH在变动剂量后能达到一个稳定浓度。对于年龄小于50岁，而又没有心血管疾病风险的患者，开始即可以使用全部替代剂量1.6～1.8μg/(kg·d)。妊娠期患者应增加L-T4剂量25%～50%。季节一般不影响甲状腺激素的给药量：新生儿甲减者，L-T4的起始剂量较大，0～6个月：8～10μg/(kg·d)（25～50μg/d）；6～12个月：6～8μg/(kg·d)(50～75μg/d)；1～5岁：5～6μg/(kg·d)(75～100μg/d)；6～12岁：4～5μg/(kg·d)(100～150μg/d)。甲状腺激素以空腹或睡前服用具有更高的生物利用度，要避免与钙剂、铁剂等同时服用。
2．HT伴亚临床型甲减：治疗同HT合并甲减，剂量宜小，甲状腺功能恢复后L-T4减量或停用。不过，在替代治疗前，需要在2周至3月内复查TSH，只有2次TSH均升高，方可考虑给予甲状腺激素制剂。对于TSH轻度升高者，需权衡利弊，根据患者的年龄与心血管疾病的风险，确定是否给予替代治疗。
3．桥本甲亢：应按Graves病治疗，可以给予硫脲类或咪唑类药物抗甲状腺药物，一般剂量宜小，避免出现甲减；通常不选用131 I治疗及手术治疗；对于症状明显者，可同时给予β受体阻滞药（普萘洛尔）等来控制Graves病期的症状。一过性甲亢者，甲亢为症状性，只给予β受体阻滞药对症处理即可。
4．甲状腺功能正常的HT：一般不需特殊治疗，在确认碘营养状态后，采用适碘饮食，避免高碘食物和药物（包括中药）的摄人。对于甲状腺明显肿大，尤其是有明显压迫症状者，可以给予甲状腺激素制剂，或短期使用糖皮质激素。
5．桥本脑病：在抗癫痫、维持水电平衡、营养支持等一般治疗的基础上，需要给予类固醇激素（口服或静脉）。急性或亚急性发作时，可大剂量冲击（口服泼尼松50～150mg/d或静脉甲泼尼龙1g/d，连用3～7d后逐渐减量至维持量或停用）。亦可应用其他免疫抑制药（如环磷酰胺、硫唑嘌呤等），或尝试免疫球蛋白、血浆交换疗法等。
6．目前公认的治疗HT的方法为甲状腺激素替代。但是这种方法并不能从病因解决问题，患者需要多次复查甲状腺功能调整服用剂量，且常常需终身服药，给患者带来较大的痛苦和心理负担。近年在免疫治疗方面，许多学者尝试进行一些从调节免疫紊乱的角度处理这一疾病的基础和临床研究。
(1)白细胞介素-10 (IL-10)：Godefroy等首次发现，注射IL-10能够使实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT)小鼠甲状腺组织中浸润的淋巴细胞减少，血浆甲状腺球蛋白抗体(TGAb)的滴度下降，证实对EAT具有确切的疗效。Zhang等直接予甲状腺内注射装载可表达IL-10基因的质粒，结果可显著抑制EAT小鼠甲状腺内的淋巴细胞浸润，缓解病情；IL-10还可以强烈地抑制树突细胞(DC)诱导EAT的能力。通过大鼠甲状腺组织内局部注射转染IL-10质粒，使甲状腺滤泡上皮细胞表达IL-10基因能够清除甲状腺内浸润的淋巴细胞，降低自身抗体水平和针对抗原反应的T淋巴细胞增殖反应。
(2)干扰素：张景义等使用安福隆(干扰素α-2b)治疗桥本甲状腺炎患者，疗效明显优于泼尼松对照组，且不良反应少。
(3)单克隆抗体：甲状腺内CD4+细胞单克隆抗体能够选择性的作用于辅助性T细胞，使自身免疫过程被阻断，从而阻止EAT的诱发。干扰素γ2的单克隆抗体能够降低EAT小鼠血清中Tg抗体的浓度，减少淋巴浸润。
(4)环孢素A(CsA)：大剂量的CsA (360mg/kg)可预防甲状腺功能减退（甲减）的发生，而小剂量(25～60mg/kg)却有潜在的降低血清T4的作用。如果小剂量环孢霉素A与1，25(OH)2D3联合应用，则可有效抑制EAT的发生。有学者在常规抗甲状腺药物(ATD)治疗的基础上，应用小剂量的硫唑嘌呤(AZP)和泼尼松治疗使用常规ATD方案治疗1年以上效果不佳的桥本甲状腺功能亢进（甲亢）病例，结果抗体滴度显著下降，同时伴有甲状腺腺体体积或结节缩小、甲状腺血管杂音消失和突眼的改善。
(5)糖皮质激素：局部注射以及全身静脉应用地塞米松都能明显降低EAT小鼠TGAb、TNF、IL-1水平，从而逆转自身免疫性甲状腺炎小鼠的病理改变，提示地塞米松有调整T淋巴细胞亚群、抑制细胞因子释放、抑制过强的自身免疫反应等作用。由于局部用药减少了激素的全身性副作用，使其更受临床医生和患者的青睐。临床研究亦证实地塞米松甲状腺内注射，可有效缩小甲状腺，降低TPOAb、TGAb及淋巴细胞/滤泡细胞比值等自身免疫性损伤指标，减少甲减发生率。赵文娟等使用利美达松局部注射配合应用纠正甲状腺功能紊乱的药物治疗HT，可减轻淋巴细胞浸润，改善患者甲状腺组织间质纤维化程度，使甲状腺质地变软，肿大减轻，且无1例出现明显激素样副作用。廖勇敢等在常规治疗的基础上，给予1%地塞米松透皮浸膏（以聚二乙醇醚为透皮吸收剂）外敷颈部，3/d，疗程3个月，结果可有效缩小甲状腺，降低TPO-Ab、TGAb及淋巴细胞等自身免疫性损伤指标，减少甲减发生率，疗效确切。临床观察发现，该疗法对甲状腺工度、Ⅱ度肿大者疗效优于Ⅲ度肿大者，对质韧者疗效优于质硬者，对有疼痛及压痛者疗效优予无疼痛及压痛者，对无结节者疗效优于有结节者，对未发生甲减者疗效优于已发生甲减者。
(6)他汀类药物：Gullu等首先报道辛伐他汀(20mg/d)治疗8周可显著改善HT患者的甲状腺功能，并提出与其抑制淋巴细胞功能有关。他汀类药物可以降低甲状腺细胞MHC-Ⅱ的表达，尤其是显著抑制INF-γ诱导的MHC-Ⅱ表达，从而抑制MHC-Ⅱ介导的T淋巴细胞的活化，改善HT的细胞免疫紊乱，可能是其改善HT患者甲状腺功能的免疫调节机制之一。
(7)硒：研究显示，硒治疗大鼠自身免疫性甲状腺炎(EAT)可使TGAb、TPOAb水平明显降低，甲状腺内淋巴细胞浸润明显减少，滤泡破坏程度减轻。
上述免疫调节疗法，有些仅仅是基础研究，有些是初步临床观察，其远期疗效目前尚缺乏循证医学的依据。因此均不能取代目前最主要使用的甲状腺激素替代治疗的策略。
