肺炎球菌感染
别名：肺炎链球菌感染概述
肺炎球菌也即肺炎双球菌，系链球菌属。本菌广泛分布于自然界，为革兰阳性的有荚膜的球菌，常成对或短链状排列。可引起肺炎、败血症、脑膜炎、中耳炎、腹膜炎、心内膜炎、鼻窦炎等疾病，是社区获得性肺炎中最常见的致病菌。近20年来世界各地耐青霉素的肺炎链球菌(PRP)、多重耐药肺炎链球菌(MDRP)菌株逐渐增多，可引起医院内暴发流行，尤其对老年人、婴幼儿及免疫力低下者危害严重，病死率高。
肺炎链球菌在十九世纪八十年代曾被认为是导致肺炎的主要致病菌，并且成为了领导现代体液免疫发展的中心课题。肺炎双球菌的名字是1926年以其在痰标本中的基本形态命名的。这种致病菌于1974又被重新命名为肺炎链球菌是因为它在液体培基中呈链形生长。约在1900年前后，人们发现了肺炎球菌血清分型。通过给家兔注射死菌刺激其产生可凝集和使一些而不是全部肺炎球菌荚膜密度增加的抗血清。现已确定了九十种血清型，各自有其唯一的荚膜乡糖。
病因
肺炎链球菌为革兰阳性球菌，菌体呈矛头状，多成双排列，钝端相接，尖端向外。在痰液中可单个、成双或短链排列。在液体培养基中，常呈短链排列。在人体或动物体内能形成荚膜，系多糖多聚体，可保护细菌免受吞噬细胞吞噬。经人工培养后荚膜逐渐消失。在普通染色标本中，菌体外围的荚膜区呈不着色的半透明环。根据荚膜多糖抗原特性，肺炎链球菌可分80多个血清型，成人致病菌多属1～9及12型，以第3型毒力最强，而儿童中为6、14、19及23型。
培养要求较高，须在含血液或血清的培养基中生长。在血平板上，呈现为直径0.5～1.0mm、湿润、扁平、圆形、边缘清晰、半透明的菌落，外围以绿色溶血带，与草绿色链球菌的菌落相似。兼性厌氧，有些菌株刚分离时含有10%的CO2，本菌可产生自溶酶，破坏细胞壁，使细菌溶解。孵育时间超过48小时，因菌体溶解，菌落下陷呈脐状。自溶酶溶菌过程可被表面活性剂促进，如将动物新鲜胆汁或10%去氧胆酸钠加至菌液中，在室温或37℃，经5～10分钟后，因菌体溶解，菌液变清，此过程称为胆汁溶菌试验。草绿色链球菌无自溶酶，不被溶解,菌液仍混浊。胆汁溶菌试验阳性和对Optochin敏感是与草绿色链球菌鉴别的重要特征。
肺炎链球菌是上呼吸道正常菌群，5%～25%的健康人可携带本菌，儿童、幼儿的密切接触者检出率则更高，但发病很少，只有当机体免疫力降低时才侵入机体引发感染。肺炎链球菌感染后可获得特异性免疫，同型菌的二次感染少见。
症状
1．肺炎球菌肺炎
(1)四季皆可发病，以冬春季节气候寒冷、多变时发病率增高，儿童及老年人或慢性病者易感染。诱因有受寒、淋雨、疲劳、醉酒等，先兆症状为上感。
(2)临床表现主要为突然起病，有寒战、高热、胸痛、咳嗽、铁锈色样痰等症状，少数可有血压下降、感染性休克。
(3)严重者出现精神神经系统表现如神志模糊、烦躁不安、嗜睡、谵妄和昏迷等。
(4)体征主要有气促，鼻翼扇动，口唇鼻周可有疱疹。早期肺部体征不明显：患侧轻度浊音、呼吸音降低和胸膜摩擦音。实变期：有典型体征，如语颤增强、叩诊呈浊音，听诊有支气管呼吸音及湿啰音。波及胸膜时可听到胸膜摩擦音。如并发胸腔积液，则出现气管偏移、叩诊实音、呼吸音减低或消失等积液体征。
2．肺炎球菌败血症
(1)主要见于免疫缺陷者、老年人和婴幼儿及慢性呼吸道和肝肾等疾病者中，80%以上为院外经呼吸道感染。肺炎球菌肺炎患者中有10%～30%可并发肺炎链球菌败血症或菌血症。
(2)常急剧起病，畏寒、寒战、高热反复出现，伴有头痛、全身酸痛、恶心、呕吐、烦躁不安、谵妄甚至昏迷，肝脾大、关节症状、皮疹也较常见。
3．肺炎球菌脑膜炎
(1)本病多见于婴幼儿及老年人，青年人亦非罕见。
(2)常继发于肺炎兼有败血症的病程中，其次为中耳炎、羽突炎及鼻窦炎等，也可继发于颅脑外伤、骨折之后或脑外科手术后。多次发作的复发性脑膜炎的病原茵常为肺炎球菌。
(3)在原发疾病的基础上有高热、头痛、呕吐、嗜睡、抽搐或昏迷等，以及颈项强直、克氏征、布氏征阳性等脑膜炎症状，约有一半患者有颅神经损害，主要累及动眼神经、面神经、滑车神经及外展神经。
并发症
1．肺炎球菌肺炎
常见并发症有渗出性胸膜炎、脓胸、化脓性心包炎、急性心内膜炎、心肌炎、脑膜炎、关节炎等。
2．肺炎球菌败血症
重者可出现中毒性心肌炎、循环衰竭、感染性休克、DIC、ARDS等。病程迁延者，易出现迁徙性病灶、化脓性脑膜炎、化脓性心包炎、心内膜炎、脓胸、腹膜炎等。约50%肺炎球菌败血症可并发肺部迁徙性病灶。
3．肺炎球菌脑膜炎
并发症主要有硬脑膜下积液或积脓、脑积水、脑脓肿、颅神经损害等，偏瘫、失语、耳聋、共济失调及脑膜炎后遗症等。
诊断
1．肺炎球菌肺炎
(1)四季皆可发病，以冬春季节气候寒冷、多变时发病率增高，儿童及老年人或慢性病者易感染。诱因有受寒、淋雨、疲劳、醉酒等，先兆症状为上感。
(2)临床表现主要为突然起病，有寒战、高热、胸痛、咳嗽、铁锈色样痰等症状，少数可有血压下降、感染性休克。
(3)严重者出现精神神经系统表现如神志模糊、烦躁不安、嗜睡、谵妄和昏迷等。
(4)体征主要有气促，鼻翼扇动，口唇鼻周可有疱疹。早期肺部体征不明显：患侧轻度浊音、呼吸音降低和胸膜摩擦音。实变期：有典型体征，如语颤增强、叩诊呈浊音，听诊有支气管呼吸音及湿哕音。波及胸膜时可听到胸膜摩擦音。如并发胸腔积液，则出现气管偏移、叩诊实音、呼吸音减低或消失等积液体征。
2．肺炎球菌败血症
(1)主要见于免疫缺陷者、老年人和婴幼儿及慢性呼吸道和肝肾等疾病者中，80%以上为院外经呼吸道感染。肺炎球菌肺炎患者中有10%～30%可并发肺炎链球菌败血症或菌血症。
(2)常急剧起病，畏寒、寒战、高热反复出现，伴有头痛、全身酸痛、恶心、呕吐、烦躁不安、谵妄甚至昏迷，肝脾大、关节症状、皮疹也较常见。
(3)重者可出现中毒性心肌炎、循环衰竭、感染性休克、DIC、ARDS等。
(4)病程迁延者，易出现迁徙性病灶、化脓性脑膜炎、化脓性心包炎、心内膜炎、脓胸、腹膜炎等。约50%肺炎球菌败血症可并发肺部迁徙性病灶。
3．肺炎球菌脑膜炎
(1)本病多见于婴幼儿及老年人，青年人亦非罕见。
(2)常继发于肺炎兼有败血症的病程中，其次为中耳炎、羽突炎及鼻窦炎等，也可继发于颅脑外伤、骨折之后或脑外科术后。多次发作的复发性脑膜炎的病原茵常为肺炎球菌。
(3)在原发疾病的基础上有高热、头痛、呕吐、嗜睡、抽搐或昏迷等，以及颈项强直、克氏征、布氏征阳性等脑膜炎症状，约有一半患者有颅神经损害，主要累及动眼神经、面神经、滑车神经及外展神经。
治疗
1．选择敏感抗生素
β-内酰胺类抗生素是治疗肺炎球菌感染的基石。其通过共价键与细菌活性位置结合，阻止细胞膜上酶的活性，从而干扰细菌细胞壁的合成。这种与放射标记的青霉素的结合的酶叫做青霉素结合蛋白。在20世纪60年代，所有临床分离的肺炎链球菌均对青霉素敏感（抑菌浓度<0.06μg/ml）。在过去20年的欧洲和过去10年的美国，逐渐增多的肺炎链球菌显示对青霉素的某种程度耐药。当细菌通过突变或改变青霉素结合蛋白的位置，减少与青霉素结合时即产生了耐药性。所以需要高浓度的青霉素才能增加结合率。遗传信息的获得也会产生耐药性。在美国抗生素使用多的地方如医院门诊或抗生素滥用的地方分离出的细菌多为基因突变株，这是细菌耐药的原因。
肺炎球菌的体外抗菌作用并未研究过，因其对所有上市的抗生素敏感滴度都很高。很明显，现在的情况变了，应该对那些肺炎链球菌，特别是那些引起浸润性疾病的细菌进行抗生素敏感试验研究了。1997年，美国临床分离的20%肺炎球菌对青霉素敏感(MIC为0.1～1.0μg/ml)，15%耐药(MIC≥2.0μg/ml)。MIC值的临床意义因不同感染而异。一株中敏的菌株(MIC= 0.5μg/ml)引起肺炎是敏感菌株，但引起中耳炎则可能不是，引起脑膜炎则肯定不是。结论是敏感性可最终再定义为控制感染的基础，一个由药代提出的并为目前研究证实为有效的概念。阿莫西林，对肺炎链球菌的MIC值2～4倍低于青霉素。放而临床上优先选用阿莫西林。青霉素敏感的肺炎链球菌对所有的头孢都敏感。青霉素中敏的菌株对一代、二代头孢菌素耐药，但对三代头孢菌素敏感，如头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹苄和头孢泊肟酯。一半的耐药肺炎链球菌对头孢噻肟、头孢曲松耐药。对头孢匹苄的耐药比例更大，几乎所有耐药菌对头孢泊肟酯耐药。青霉素耐药的肺炎链球菌引起的肺炎用β-内酰氨类抗生素效果良好。完全耐药的细菌也有疗效，但检测结果不很可靠。中度耐药的肺炎链球菌引起的鼻窦炎和中耳炎疗效不可靠，高度耐药的肺炎链球菌引起的感染常治疗无效。
细菌对红霉素的耐药导致开发了新的大环内酯类抗生素，包括阿奇霉素，克拉霉素细菌耐药性增高必定会影响到支气管炎、鼻窦炎和肺炎的经典治疗。在美国，主要的对大环内酯类肺炎链球菌被称作M表型（红霉素MIC：1～8μg/ml），且对克林霉素敏感。这些细菌是通过胞膜对抗生素的泵出机制产生耐药，目前尚不清楚现有的大环内酯类抗生素是否可以治疗这些耐药菌。在欧洲，大环内酯类抗生素的耐药是由于细菌ermB基因突变产生的，这种高水平的耐药机制不仅对大环内酯类抗生素适用，而且对克林霉素同样适用。青霉素敏感的肺炎链球菌对强力霉素的耐药率与大环内酯类抗生素相似，而肺炎链球菌对磺胺嘧啶的总耐药率(25%)高得令人不满意，除非单个菌落被证实是敏感的。新的氟喹诺酮类抗生素保持高度有效，无论是青霉素敏感的还是青霉素耐药的肺炎链球菌。所有肺炎链球菌都对万占霉素敏感，虽然人们担心由于肠球菌或其他革兰氏阳性球菌转导产生万占霉素耐药的肺炎链球菌。研制中的新药，与细菌糖蛋白的结合令人鼓舞，使其对耐药的肺炎链球菌MIC值不高于青霉素敏感的菌株对链激酶的抵抗等同于大环内酯类抗生素，限制了这些新药治疗肺炎链球菌。肺炎链球菌的敏感性在人群中变化很大，处于一个流动状态。如果出现，其发展方向会产牛更广泛的耐药。
2．特殊抗生素治疗
(1)肺炎
①门诊治疗：阿莫西林(500mg，Tid)对所有肺炎链球菌感染是有效的，除非是青霉素高度耐药的肺炎链球菌。无论是头孢肤肟，还是头孢泊肟酯，都比阿莫西林强，高剂量时对耐药肺炎链球菌有效。新的氟喹诺酮类抗生素也对肺炎链球菌有效。强力霉素、阿奇霉素和克拉霉素的有效率在85%～90%之间，克林霉素更高。对以上抗生素耐药性增高的趋势令人担忧。因为1/4的临床分离菌对磺胺甲基异恶唑耐药，故这个药已不为临床推荐了。因没有任何一种疗法可保证抗生素的抗菌谱覆盖所有的细菌，故病人应严格遵医嘱服药，特别是危重病人。值得注意的是在20世纪90年代中期当时的耐药率很低，使用上述所有抗生素都有较好的临床疗效，当时主要的致病菌是肺炎链球菌。
②住院病人的治疗：对青霉素敏感和中度敏感的肺炎链球菌引起的肺炎肯定要用青霉素治疗。以下剂量对治疗中敏或完全耐药的细菌是被临床接受的，虽然这个剂量超过了对敏感菌的剂量。在治疗开始时使用低剂量是不可取的，因在24～72小时内是不知道药敏结果的。住院病人应得到合理的治疗。如果病人没有呕吐和过敏的话，口服易吸收的抗生素也被选用，但大多数医生更喜欢用静脉给药的抗生素。头孢曲松的推荐剂量是1～2g/天，头孢噻肟的剂量是1～2g，Q6h或Q8h。氨卡西林1～2g，Q6h的剂量也被广泛使用。喹诺酮或阿奇霉素可以口服给药。大约10%～15%的肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药，1%～2%对喹诺酮耐药。很多对大环内酯类抗生素耐药的肺炎链球菌可用阿奇霉素，首次每天500mg，以后每天250mg的剂量治疗。克林霉素治疗耐药肺炎链球菌比阿奇霉素有更好的疗效。万古霉素是唯一对所有肺炎链球菌都有效的抗生素，只有在有证据表明病人患有对以上抗生素全部耐药的感染时才可使用。
病人对β-内酰胺类抗生素严重过敏时，应选用万古霉素（0.5g静点，Q6h）或喹诺酮类抗生素。如上所述，临床治疗失败总与细菌耐药有关，不过病人治疗失败也增加了对耐药问题的重视。自然，局部感染（如脓胸）或其他原因引起的发热也应考虑。
③疗程：理想的治疗周期没有明确规定，痰中对青霉素敏感的肺炎链球菌会在给予青霉素后几个小时内消失。单剂量给予普鲁卡因青霉素后有效抗菌浓度可维持24小时。也就是说敏感试验证实是敏感菌时，临床上是可以治愈的。许多高年内科医生治疗肺炎链球菌肺炎疗程通常是5～10天。考虑到疗程短而无效，年轻医生治疗肺炎球菌肺炎疗程为10～14天。是否延长疗程存在两种争论，特别是那些体弱且长期住院的病人，因为随着抗生素治疗的延长，并发症的风险就会加大。口服抗生素给药后严密观察病情变化，在给药5天内体温开始下降，表明治疗有效。
(2)急性中耳炎和急性鼻窦炎
目前推荐的治疗中耳炎和急性窦道炎的方法是在致病菌相同的条件下有如下几点：①急性中耳炎是美国最常见的感染，使用的抗生素在美国有明确的规定；②肺炎链球菌是最常见的致病菌，而且嗜血流感杆菌、卡他布拉汉母菌、很多产β-内酰胺酶的菌株，与肺炎链球菌的出现几率相同；③在缺乏诊断依据时，病原学诊断最有权威性；④因药物需渗入耳室，故需较高的血药浓度来治疗中度或高度耐药的肺炎链球菌感染性中耳炎；⑤如没有特殊治疗，肺炎链球菌性中耳炎常治疗无效或产生并发症；⑥加用了β-内酰胺类抗生素比单用阿莫西林昂贵，但对肺炎链球菌效果更好。
考虑到这些问题，美国疾病预防控制中心推荐的阿莫西林初始剂量是婴幼儿80mg/kg；成人是0.5g，Qid。如果这种剂量不行，考虑有高度耐药的或产酶肺炎链球菌感染，则用一个疗程的头孢泊肟酯或单剂量的头孢曲松也可。治疗开始后应严密监测病人的疗效。除非在中耳液中检测到肺炎链球菌的DNA（分子生物学检测），对于慢性中耳炎（胶水耳）不一定都有感染，且不需抗生素治疗。
(3)脑膜炎
肺炎链球菌脑膜炎推荐的首选药物是头孢噻肟(2g，Q6h)或头孢曲松(1～2G，Q12h)加万古霉素（0.5g，Q6h，或1.0g，Q12h），这2种药物作为首选药的原因是头孢类对很多临床分离的致病菌有效且易通过血脑屏障，而万占霉素虽对所有肺炎链球菌有效，但却难以预测其透过血脑屏障的多少。如果分离的致病菌对青霉素敏感。那么应给予青霉素2400U/天，分6次静脉输入。如果临床分离的细菌对青霉素敏感性下降，而对头孢噻肟和头孢曲松敏感的话，就可不用万古霉素。利福平抑制β-内酰氨类抗生素的抗菌活性，故不应合用。治疗肺炎链球菌性脑膜炎总疗程为10～14天。虽然脑膜炎为细菌感染，糖皮质激素和其他非抗炎药也可使用，特别在小儿，已做了相关研究。简单的研究结果不能为使用糖皮质激素和环氧化酶提供依据。脑膜炎病人应送入ICU治疗，治疗组应包括各科专家，一般应有神经病学和感染病学专家。
(4)心内膜炎
肺炎链球菌性心内膜炎常有快速的心脏瓣膜损伤。当β-内酰胺类抗生素的最低杀菌浓度未确定时，应该使用万古霉素。目前还没有明确的证据证明联合应用其他抗生素是有益的，虽然氨基糖甙类抗生素在某种程度上会增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用，而利福平或喹喏酮类抗生素会减弱β。内酰胺类抗生素的抗菌作用。患心内膜炎或脑膜炎的患者应住进有各科医师组成的ICL监护病房。患肺炎链球菌性心内膜炎的患者应有心脏内科专家和心血管外科专家组成的专家组共同诊治。
(5)其他方式的治疗
使用各种阻滞细胞因子TNF-a、IL-1和血小板活性的药物是无益的，而且是有害的。使用糖皮质激素效果相同。
预防
预防25μg的肺炎球菌纯化疫苗包括23种肺炎球菌血清型的荚膜多糖抗原。预防接种会刺激肌体产生更多的血清型。55岁以下的成年人，接种成功率至少85%，保护期至少5年或更长。预防接种后保护作用的水平和保护时间随年龄的增长而降低，可能是机体产生荚膜多糖抗体的能力降低所致。一项研究结果表明，80岁以上的老年人只产生一半的保护作用，且保护期只有3年，以后保护作用微弱，几乎消失。在高危人群中（象年老体弱的老年人和患有慢性肺病的人），预防接种几乎无效。体内IgG抗体少而最需要预防接种的人是因其免疫力低，体内抗体水平低所致。然而，年龄大、免疫力差等因素不应使医生不对肺炎球菌感染的高危人群做预防接种。安全、廉价、有效的疫苗；耐药菌的出现；老年人和患慢性肺病而接种无效人；都是权威专家需要考虑而不容乐观的公众健康问题。
美国CDC免疫咨询委员会建议所以2岁以上处于肺炎球菌感染及其并发症的高危人群都做预防接种。按以上规定需进行预防接种的人分以下几类：年龄在65岁的人；患有解剖或功能性脑脊液漏的人，糖尿病患者，酗酒者，血管硬化者，慢性肾功能不全者，慢性肺病者和心血管病患者；有免疫功能障碍而增加了肺炎球菌感染的几率，如：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、何杰金病、HIV感染、器官移植或慢性糖皮质激素使用者；特殊环境下工作的人，象护理家庭。以上所列并不全面。
再接种在某种程度上似乎是矛盾的事。单次再接种可保护65岁以上的人。5年后体内抗体水平下降，也没有记忆反应，所以需要再接种了。特别是那些65岁以上的人和脾切除患者最需要再接种。如果青霉素耐药的肺炎球菌不断增加，且呈流行趋势，那么2岁以上幼儿常规接种也应考虑。2岁以下小儿不接种，因其对荚膜多糖抗原无反应。最近的研究发现，1种7价的蛋白结合肺炎球菌荚膜多糖疫苗可以保护幼儿和儿童免得肺炎球菌肺炎、菌血症和脑膜炎，这种疫苗有望在今后几年用于儿童。
