糖尿病神经病变
别名：糖尿病性神经痛概述
糖尿病神经病变是糖尿病在神经系统发生的多种病变的总称。是糖尿病三大并发症之一，比糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病发病率高，症状出现早。尽管临床上对此认识已久，但至今关于病因、发病机制尚未完全阐明，分类至今缺乏一致意见，有按解剖学分类，有按病变部位分类，有按发病机制分类，也有按治疗结果分类等。本篇现主要阐述周围神经病变和自主神经病变。
1．现代医学对糖尿病神经病变的认识：糖尿病神经病变与糖尿病肾病、眼病，被人们习惯上称为“三联病症”，糖尿病周围神经病变，属糖尿病神经病变范畴，是糖尿病神经病变中最为常见的，发病率为30%～90%。本病性别差异不大，患病年龄可小可大，但随着年龄增长有上升趋势，高峰年龄50～60岁。患病率与病程关系不明显，约有20%的2型糖尿病患者在糖尿病症状出现以前，就存在神经病变。与糖尿病病情严重程度关系也不明显，但高血糖长期控制不良者，患病率可以明显增加。
而糖尿病自主神经病变在糖尿病患者中也极为常见。据报道糖尿病患者伴内脏神经（自主神经）受累者，约27%的患者于2年半内死亡，5年内病死率达50%。其中有相当一部分病人临床缺乏症状，因而未被诊断者不少。可主要累及胃肠道，心血管、泌尿生殖系统，也有表现为出汗异常和体温调节功能障碍者。多同躯体神经(即前述周围神经)或中枢神经病变同时发病。在周围神经损伤患者中，80%左右同时伴自主神经损伤。因此，凡有糖尿病性周围神经病变的患者，对自主神经病变更要引起充分注意。
2．中医学对糖尿病神经病变的认识：糖尿病周围神经病变相关论述，早在《内经》时代，《素问·通评虚实论》就曾把消瘅与痿、厥、扑击、偏枯等并称，《古今录验方》更明确指出肾消病“但腿肿脚先瘦小”，这些皆为糖尿病周围神经病变的有关记载。
病因
1．代谢异常
(1)山梨醇——肌醇代谢异常周围神经组织山梨醇、果糖堆积，肌醇含量和Na+-K+-ATP酶活性降低，轴流运输及轴突生长障碍，神经传导速度减慢，高血糖竞争性地抑制一种特异性的钠依赖载体（此载体可调控肌醇运输系统），使细胞摄取肌醇减少，Na+-K+-ATP酶功能缺损又可使上述钠依赖载体活性下降，进一步减少肌醇摄取，形成恶性循环。另外，依赖Na+梯度的其他生命活动也发生障碍，Na+-K+-ATP酶活性降低，引起许多生化和生理学异常，这些异常影响所有底物和代谢产物通过细胞膜。后期代谢和电解质不平衡最终导致周围神经结构改变，发生临床糖尿病神经病变。施万细胞与有髓鞘及无髓鞘的神经轴突有密切的解剖学关系，它促使髓磷脂合成，可以对郎飞结的质量供应还有作用，因此，雪旺细胞的损害会导致脱髓鞘，减慢神经的传导速度和轴索毁坏。
(2)脂质代谢障碍脂肪酸合成途径的第一阶段是辅酶A的乙酰化，乙酰化必需醋硫激酶，其酶的活性在糖尿病时是低下的，约降低30%，而在雪旺细胞内积存着过量的脂质，反应了雪旺细胞内脂质代谢异常，也是引起神经损害的因素。
2．血管障碍学说：糖尿病患者的微血管病变几乎可发生于所有的脏器，微血管病变与血糖控制水平相关，提示血糖控制不良是糖尿病神经病变发生的病理基础，而微血管病变则可能是糖尿病神经病变恶化的重要原因。这些病变可引起毛细血管的通透性异常和某些物质中渗漏至血管周围（正常情况下，完整的血管-神经障碍可防止这种渗漏）。渗漏的物质中，毒性化学物质进入神经内膜间隙，使神经元和雪旺细胞与毒性化学物质的接触，损害了后者的结构与功能的完整性，导致脱髓鞘与神经元终止，Gasser指出由于缺血可能出现蚁走感觉等。
3．蛋白非酶糖基化：节段性脱髓鞘的严重程度和范围与高血糖的水平和持续时间相关，高血糖状态可引起半长期的蛋白质普遍糖基化，神经髓鞘蛋白及其所致异常交联，可能影响微管依赖性神经结构与功能。如细胞支架作用，轴流转运和神经递质的分泌，从而参与糖尿病神经病变。
4．免疫因素：Brownlee等观察到：糖尿病患者周围神经髓鞘蛋白结合的IgG和IgM分别为非糖尿病患者的4倍及14倍，血浆蛋白长期不断地蓄积于血管壁，可以逐渐使轿管闭塞而加重神经损害。
5．维生素缺乏学说：有学者总结外国专家研究结果：认为糖尿病神经病变的多发性神经炎，有类似维生素B缺乏时的表现，从而可见血中维生素B浓度低，尿中维生素B排泄量少等，有时也考虑维生素B代谢障碍为其原因，鬼头昭三认为维生素B缺乏的人易患糖尿病。
6．静脉血气变化：糖尿病周围神经病变患者中2，3-磷酸甘油酸(2，3-DPG)降低，是背静脉血氧分压(PVO2)及氧饱和度(SVO2)增高，二氧化碳分压(PVCO2)下降。其机制可能为糖尿病周围神经病变患者常伴随自主神经损害，当支配末梢组织微循环的高感神经受损害和（或）功能异常，可导致血管钙缩功能失调，加之微血栓形成，微循环淤血或动脉硬化，均可使动静脉短路，而引起上述结果。动静脉短路可使末梢组织与血液间的物质交换减少，组织摄氧减少；导致血氧亲和力增高，红细胞向血组织释氧减少；引起血流动力学异常，引起神经疼痛，水肿和骨关节病。组织缺氧和红细胞释氧异常可致组织慢性缺氧，促成或加重大小血管损害，使周围神经病变，进一步恶化。
糖尿病周围神经病变，发病目前比较受重视的发病机制有两种观点：一种认为与多元醇代谢的激活和糖尿病神经病变的发生和发展有密切关系。由于长期血糖升高，激活了多元醇代谢途径，使细胞内山梨醇增多，抑制了肌醇摄取，导致Na+-K+-ATP酶活性下降，神经细胞水肿、坏死、神经纤维脱髓鞘、轴索变性以及神经传导速度减慢。另一种认为，高血糖可引起神经周围滋养血管的管壁狭窄，基膜增厚，血管内皮细胞肿胀导致循环障碍。另外糖尿病患者的血液呈高黏状态及血小板高聚集，易形成血栓，这些变化引起神经内膜缺血缺氧而影响神经功能。至于糖尿病周围神经病变的病理改变，则主要表现在神经组织和神经滋养血管两方面，神经组织病变特征是阶段性脱髓鞘，突变性，髓鞘再生，可形成葱皮分层样结构。
糖尿病自主神经病变的确切发病机制未明，现代医学认为可能与微血管病变引起自主神经营养失调和脂肪、糖、蛋白质的代谢紊乱有关。高血糖和血糖波动，可引起自主神经损害，使神经传导速度变慢，调节功能失常。当骶副交感神经、胸腰交感神经、骶躯体神经受到损害时，可出现泌尿生殖系统损害而发生性功能障碍和神经源性膀胱。皮肤交感神经受累时，患者即可发生汗液排泄异常，使微动脉丧失对外界环境变化的敏捷反应，从而出现糖尿病排汗和体温调节异常。
中医认为糖尿病神经病变发病机制，十分复杂，但总的来说与消渴病日久，五脏气血阴阳亏虚、络脉瘀滞，气血津液升降出入失常、气血营卫功能失和有关，具体病机有所不同。
症状
1．糖尿病周围神经病变：以双侧对称性多见，少部分发生于单侧或不对称性。临床常见双侧肢体末端出现对称性麻木、疼痛或其他异常感觉。疼痛呈刺痛、灼痛或痛觉过敏，每于夜间加重，并可伴有四肢冷凉、皮肤蚁行感，或发热触电感，或手套、袜套样感觉。晚期患者肢体肌肉可发生萎缩，导致功能失用。
2．糖尿病自主神经病变
(1)心血管系统
心率：快而固定的心率是糖尿病心脏自主神经病变的典型表现。静息状态一般在90～100/min或以上；而且这种快的心率相对固定，心率的加快不受休息、睡眠的影响，在各秭刺激下心率的变化均明显比正常人少。当正常人由卧位变为立位时心率一般增加15/min以上，但糖尿病脏自主神经病患者往往达不到此值，常在每分钟10次以下。由于心率加快，患者多表现出心悸动、头晕、阵发性出汗等。因不少患者同时伴有冠状动脉的改变，因此，主诉胸闷者也很多。有的患者甚至因心悸胸闷而影响睡眠，反过来又加重心悸胸闷症状。患者心率常对压眶反射的反应也明显减弱或表现为夜间心率减慢不明显。其他尚多伴气短、乏力、懒动等。
血压：主要表现为直立性低血压，即体位由卧位改变为站立时收缩压下降值超过30mmHg，多伴头晕，视力障碍，站立不稳，甚至眩晕、晕厥乃至癫痫样发作，平时患者也有疲乏无力等。同时可伴其
他脏器自主神经病或周围神经病的临床症状。但临床有直立性低血压而无任何症状的患者也不少见。
无痛性心肌梗死：无痛性或“哑”型心肌梗死的发生率在糖尿病病人中远较非糖尿病病人高(42%：6%)，这可能由于传人神经的失神经作用而致无疼痛感觉。自主神经损伤，可加重心肌缺血甚至导致严重的心律失常、心力衰竭等。
(2)消化系统
食管：主要表现为安静时食管下段括约肌张力减低甚至消失，而在吞咽时食管及咽部蠕动减少，甚至食管球部蠕动消失；或者表现为节段性蠕动障碍。临床多无症状，有症状者可表现为吞咽困难（咽下困难），胸骨后不适，胃灼热等。此外，尚可有病理状态的胃-食管反流，或食管自主收缩频率增加，多源性非传导收缩频繁，或食管上端括约肌压力降低、松弛不全。临床除上述症状外，还可有恶心、呕吐、吞咽缓慢等。发生率占糖尿病病人的40%～50%。
胃：主要表现为胃轻瘫，胃动力障碍，排空延迟，但不伴有机械性梗阻。发病率占糖尿病病人的10%～65%。胃动力障碍表现为：①近端胃张力收缩减弱，容纳舒张功能下降。②胃窦收缩幅度降低、频率减小。③胃推进性蠕动减慢或消失。④胃固体或液体排空延迟。⑤消化间期移行性复合运动Ⅲ相缺如或幅度明显下降。⑥幽门功能失调，紧张性和时相性收缩频率增加。⑦胃电节律紊乱。⑧胃扩张的感觉阈值降低，造成餐后运动失常。临床症状常见的有早饱感，餐后上腹部不适，上腹部疼痛，厌食，胃灼热，恶心和（或）呕吐。尚可合并慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡等。临床症状可呈慢性反复发作，进而导致患者体重下降。部分患者胃部可引出击水声。由于胃排空延迟，导致餐后血糖上升缓慢，容易发生低血糖。尚可形成糖尿病性卓-艾综合征。X线表现胃内容物滞留增多，胃肠蠕动减弱，排空延迟。
胆囊：表现为胆囊增大，收缩功能不良尤其脂肪餐后收缩功能差，常伴胰腺外分泌功能不足，并发胆囊炎、胆结石比非糖尿病者多见。糖尿病胆囊自主神经功能受损是导致并发胆石症和胆囊炎的原因之一。有报道胆囊收缩功能不良者80%伴周围神经病变。
小肠：主要是近端小肠蠕动紊乱，其中腹泻是最常见的症状，又称作糖尿病腹泻。其临床特点是没有脂肪滴的腹泻。无痛性腹泻，大量水样便，每日4～10次多见，甚者每日腹泻20余次，常在食后’尤其是夜间发生，可持续数小时至数周，能自动缓解，间断性发作，可伴大便失禁尤其夜间大便失禁。大多数患者营养状况不受腹泻的影响，体重不减轻，腹泻期间一般不会出现低血糖。腹泻之后多伴随发生便秘。糖尿病性腹泻不伴脓血便，常伴周围神经病变或其他自主神经病变的临床表现。胰腺外分泌功能正常，小肠活检正常，X线可见小肠曲内径改变伴膨胀、节段性黏膜肿胀、皱褶变粗。其机制是糖尿病肠道自主神经病变，造成食糜在小肠迅速通过及小肠的低张力状况所致。发病率从0.001%～10%不等。
大肠：主要表现为便秘，有自主神经受损所致的结肠无张力所致。偶尔可见在巨大、松弛、扩张的结肠中有大量粪便，类似肠梗阻。检查可发现胃结肠对进食的反应消失。
直肠、肛门：糖尿病神经病变可表现为肛门括约肌失控，睡眠时表现尤为突出，伴腹泻者大便失禁。
(3)泌尿生殖系统：主要表现为小腹胀痛，尿频、尿急、尿痛而排尿无力，甚至尿失禁或尿潴留，称为神经源性膀胱。由于长期残余尿增加导致尿路感染，可发展为慢性肾炎，终致肾功能减退或衰竭。性功能减退，甚至不育症。
(4)脑神经病变：糖尿病累及脑神经的视、动眼及外展神经，表现为视力障碍、复视或眼睑下垂、眼肌外斜等。
(5)出汗异常：表现为足、腿乃至躯干下部出汗减少甚至无汗，而上半身尤其面部及胸部出汗过多。出汗过多常发生在吃饭或饮热水时，有的可在开始嚼食尤其美味食品后几秒钟即面部大汗淋漓，表现为味觉性出汗。报道约6.3%的糖尿病性神经病变病人有出汗过多。其原因可能与支配汗腺的催汗纤维的传出途径障碍有关。出汗异常的一个危险性在于肾上腺素能对抗胰岛素的作用减少，易发生胰岛素过量及低血糖；大量出汗而其他交感神经兴奋的症状缺乏，致使低血糖不易被发现。但糖尿病性出汗异常与低血糖出汗有明显的不同。
(6)血管运动异常：表现为皮肤温度异常最为常见。正常人交感神经兴奋时皮肤血管收缩，利于保温；反之皮肤血管扩张利于散热。皮肤温度从头到足逐渐下降，保持恒定的梯度，一般额较趾高4～5℃。糖尿病病人此种梯度可不明显甚至倒转。有一部分病人感四肢发冷尤其足冷，皮温也明显降低。可能是由于糖尿病自主神经功能障碍而致血管的收缩舒张功能障碍所致。
(7)低血糖：糖尿病自主神经病变病人，可能丧失早期交感反应，因而不能察觉低血糖，甚至无症状然进入低血糖昏迷。有的病人低血糖时没有交感反应，而主要表现为中枢神经系功能障碍，如语言不利、偏瘫、精神及神志异常等，尤其是慢性低血糖的糖尿病自主病变患者更易出现此种情况。
诊断
1．糖尿病周围神经病变的诊断：参照钱荣立教授主编《糖尿病临床指南》（2000年北京医科大学出版社第1版），糖尿病周围神经病变的诊断要点有三：明确的糖尿病病史，具备周围神经病变的症状与体征，肌电图神经传导速度检查等有阳性发现，可以除外其他引起周围神经病变的原因。
至于糖尿病周围神经病变的具体表现，有两种情况比较多见。其中，远端原发性感觉神经病变是糖尿病周围神经病变最常见的类型，症状以感觉障碍为主，多从下肢开始，由足趾向上发展，上肢累及较晚。短袜及手套形分布的感觉障碍为典型表现。而对称性运动神经病变，症状以下肢远端对称性无力为常见，相当于消渴病继发痿证，与远端原发性感觉神经病变表现不同。
为了为临床治疗和随访提供定量判断的依据，国外学者提出Toronto临床评分系统，可以参考。该系统分症状分、反射分、感觉试验分3项。症状分：足部疼痛、麻木、针刺感、无力、共济失调、上肢症状，出现1项记1分，无症状为0分。反射分：膝反射、踝反射，出现一侧反射消失记2分，减退1分，正常0分，最高分4分。感觉试验分：每出现一次异常记1分，无异常0分。经临床评分，患者得分越高，提示神经功能损害越严重。总分最高19分。
2．糖尿病自主神经病变的诊断：临床主要依据明确糖尿病病史、糖尿病神经病变、症状及体征、自主神经病变需做相应系统的自主神经功能检查。
治疗
1．维生素治疗：在糖尿病性神经并发症的治疗中，维生素尤其B族维生素的应用是最为广泛的。这是由于维生素B1、维生素B6等缺乏，可发生神经病变。此外，维生素B1、维生素B6、维生素B12有亲神经性，对神经具有一定的支持作用。维生素治疗糖尿病性神经病变的常用方法：口服维生素B1每次服20～30mg，每天服3次；维生素B6每次服10～20mg，每天服3次；或复方维生素B每次服2～3片，每天服3次；或维乐生每次2～3片，每天3次；维生素B12每次服500μg，每天服3次；甲钴胺每次服500μg，每月服3次。肌内注射：维生素B1100mg，每日1次；维生素B120.5mg，每日1次；甲钴胺（弥可宝）0.5mg，每日1次。静脉滴注：维生素B6500mg加入生理盐水或5%葡萄糖溶液500ml（注意加胰岛素）中滴注，每酲1次。
2．肌醇治疗：在糖尿病性神经病变的治疗上，肌醇及其制剂在临床上的应用也是广泛的。此属于一种糖酶，在体内由葡萄糖合成，并有维生素样作用，是合成神经髓鞘的重要成分。此外，神经组织Na+，K+-ATP酶的正常活力，是维持神经轴突膜内外Na+、K+正常分布及神经电活动正常的重要因素。而肌醇的分解产物甘油二酯及肌醇三磷酸酯，是影响Na+，K+-ATPase活力的关键因素。糖尿病患者在高血糖作用下多元醇代谢紊乱，神经细胞内山梨醇及果糖堆积而影响了神经细胞对周围环境中肌醇的摄取，从而使神经组织内肌醇缺乏。这是补充肌醇以治疗糖尿病性神经病变的依据，肌醇每次服6片(每片0.25g)，每日服4次，每日共服6g。治疗4周后血肌醇较治疗前显著升高，服药8周、12周后持续在高水平，治疗前后比较有显著差异。感觉神经症状，如烧灼痛、冷、麻木、钝痛、锐痛、刺痛等也明显改善。
3．醛糖还原酶抑制药治疗：醛糖还原酶(AR)是葡萄糖的山梨醇代谢旁路的首要限度酶，因其在高血糖作用下发生糖化而活力增高，从而导致神经组织糖醇代谢紊乱，引起神经病变（如前所述）。醛糖还原酶抑制药(Aldose Reductase Inhibitors，ARIs)可降低神经组织内山梨醇的含量，使神经内膜血流恢复正常，加快神经传导速度，用于治疗早期糖尿病性神经病变，应该是有帮助的；但对于节段性脱髓鞘等陈旧性损害无效。另一方面，ARI类药物的不良反应也应予以关注，常表现为皮疹、发热等，少见的不良反应有白细胞与血小板减少，淋巴结肿大，肝功能损害等，可能与过敏有关。
4．循环改善药治疗：局部血液循环受阻尤其微小动脉受阻在糖尿病单神经病变或多发性单神经病变发病中的意义已得到公认。即使是多发性神经病变，循环受阻的作用也不可忽视。糖尿病中枢神经并发症也常有血液循环的障碍。因此，循环改善药在糖尿病性神经并发症的治疗中有重要意义。前列腺素E1(PGE1)具有扩张末梢血管、增加血流量和抑制血小板凝聚等作用，尚可加快神经传导速度，常用于治疗糖尿病性神经病。一般用20～80μg如入生理盐水50ml中静脉滴注，每日1次，连续4周；或者1ng/(kg.min)连续3d静脉滴注。为了避免PGE，，产生局部刺激症状以及静脉炎、发热、头痛等不良反应，可将其溶于脂肪乳，制成新的Lipo-PGE1应用。其他如肠溶阿司匹林、双嘧达莫、已酮可可碱、低分子右旋糖酐以及中药制剂川芎嗪、丹参注射液或片等，临床都有较广泛的应用。这些药物，有的重在扩张血管，有的重在抗血小板凝聚，有的重在降低血液黏度或溶栓、抗凝等，最终都殊途同归，改善局部神经组织的血液供应，从而达到治疗糖尿病性神经病的目的。并且都在不同的病例中取得了疗效。作为糖尿病性神经病变综合治疗的一个方面，具有重要的临床价值。
5．神经节苷脂治疗：是神经系统糖脂的主要组成部分，其化学成分为含唾液酸的寡糖链和神经酰胺，其基本作用是构成细胞膜。分为单唾液酸神经节苷脂(GM1、GM2、GM3)、双唾液酸神经节苷脂(GD1a、GD1b)、三唾液酸神经节苷脂(GQ1h)。GM1广泛存在于脑组织及周围神经的髓鞘中，可改变神经肌肉接头处的结构，以利于神经的再生；并且外源性GM可刺激神经再生。推测可能外源性GM1进入体内后，被吸收到再生或受损伤神经的细胞膜，这些神经元的GM1常低于适合神经生长的最佳水平，转运来的GM1可以直接作用于相应的受体或协助促进神经生长的内源性神经递质与受体的结合，进而促进神经的再生。GM可用于治疗急性脑血管病、急性脊髓损伤及周围神经病变。据报道脊髓损伤1年后，GM1仍可促进脊髓运动功能的恢复。
6．抗抑郁药的应用：对于有疼痛、麻木、灼热感等神经症状的患者，可给予卡马西平，一般每次100mg，每天服3次。对较重者，每日可给予600mg。严重症状者，可考虑用苯妥英钠。必须注意药物的不良反应，不少患者服药后头晕更明显，应减量或停药。普通病例，阿米替林或氟奋乃静也可使用。可于每晚睡前1次给予阿米替林25～50mg，常可在1周内见效，可维持用药2～3周。或临床症状较轻者，可给予地西泮1.25mg，每天服3次；症状明显者，每次2.5mg，每天服3次。失眠者，睡前加服1次或晚上1次改在睡前服且用量加倍。绝大多数病人在1周内精神状态明显好转，其他临床症状也显著改善。
7．抗氧化药：抗氧化治疗能保护糖尿病者神经功能。维生素E具有抗氧化作用。对糖尿病性神经病变给予维生素E治疗，可改善神经供血，加快神经传导速度。而抗氧化药硫辛酸，可防止内皮细胞维生素C及谷胱甘肽的下降，抑制核因子-KB的活化，减少内皮组织因子和内皮素的表达，纠正高血糖引起的内皮衍生性超极化因子和一氧化氮系统的异常，具有抗蛋白糖化作用及神经营养作用，可明显改善糖尿病性神经病变患者的病情。
8．蛋白质非酶糖化抑制药：氨基胍具有抑制蛋白质非酶促糖化及减低一氧化氮合成酶活性的作用，用于治疗糖尿病性周围神经病变，可抑制周围神经内糖基化终末产物的形成，改善神经供血，加快神经传导速度和动作电位波幅，减轻神经轴突萎缩变性。但对自主神经病变缺乏有效的治疗作用，对自主神经结构改变无明显影响。
9．脂肪酸代谢调节药：长链脂肪酸的积累和必需脂肪酸的缺乏，可影响膜的流动性和完整性。补充γ-亚麻酸，可显著改善PGE1水平，增加神经内膜血流，加快神经传导速度，改善动作电位波幅，改善肌力、反射和感觉功能。
10．胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：在血液中主要来源于肝脏的生物合成，除具有胰岛素样作用，可降低血糖，除改善胰岛素抵抗外，还可以促进神经细胞发育，刺激轴突、髓鞘及突触形成，支持成熟神经元的存活，调节轴突及突触的再生；对感觉、运动、交感神经元有营养、支持作用。外源性注射IGF-1对糖尿病周围神经具有保护作用。
11．甲钴胺（弥可保）：是维生素B12的衍生物，参与核酸、蛋白质和脂质的代谢，在合成轴突的结构蛋白中起重要作用，也参与修复损伤的神经纤维，增加神经传导速度。
