癫痫持续状态
别名：癫痫痉挛状态概述
癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是神经科临床最为常见的急危重症。持续的癫痫发作不仅可引起细胞代谢紊乱、葡萄糖和氧耗竭、离子跨膜运动障碍，以致不能维持细胞正常生理功能导致脑部神经元的死亡，而且还可因合并感染、电解质紊乱、酸碱平衡失调、呼吸循环衰竭和肝肾功能障碍加速患者的死亡。幸存者也常常留下严重的神经功能障碍，导致耐药性癫痫的发生。所以能否尽快、更好地结束癫痫持续状态，正确处理癫痫持续状态的并发症是降低癫痫患者死亡率和致残率的重要途径，直接关系到患者的健康和生存质量。
传统定义认为癫痫持续状态指“癫痫全身性发作在两次发作间意识不清楚，单次发作持续30分钟或在短时间内频繁发作”。2001年，国际抗癫痫联盟提出了新的癫痫持续状态定义：“超过大多数这种发作类型患者的发作持续时间后，发作仍然没有停止的临床征象，或反复的癫痫发作，在发作间期中枢神经系统的功能没有恢复到正常基线”。在没有办法确定“大多数患者发作持续时间”的情况下，倾向性的看法是“连续发作超过5分钟就是癫痫持续状态”。
病因
内源性抑制作用的减弱和兴奋性持续性升高是癫痫发作向癫痫持续状态转化的主要原因。
癫痫持续状态的发生往往有明确病因或诱因，国内流行病学调查发现抗癫痫药物的突然停用、中枢神经系统的感染是癫痫持续状态最常见病因，急查药物血浓度和进行相关检查可以帮助明确诊断。
症状
1．强直-阵挛性癫痫持续状态
(1)定义：当反复出现癫痫强直-阵挛性发作，在发作间歇期意识不恢复，或一次发作持续5分钟以上，且脑电图上有痫样放电时就称为强直。阵挛性癫痫持续状态。由Calmeil首次提出，Roger等(1974)在第十届马赛癫痫学术讨论会上介绍100例患者的研究得以总结推广。它是所有癫痫持续状态中最常见和最严重的类型，死亡率高。
(2)前驱期：癫痫患者出现强直-阵挛性持续状态前常有数小时的前驱期，表现为癫痫活动较平常增多，癫痫发作频率和程度逐渐增加，部分患者还可出现进行性肌阵挛或有亚临床癫痫活动所致的精神改变或意识混乱。临床症状恶化具有预示性，提示有即将到来癫痫持续状态风险。对于之前无癫痫发作的患者，癫痫持续状态可能突然发生。
(3)癫痫持续状态的发作频率：发作频率各不相同。若不加治疗，发作频率常为4～5次/小时。
(4)癫痫强直-阵挛性持续状态的病理生理改变：癫痫强直-阵挛性持续状态发作时常引起人体内环境改变。
代偿期：由于癫痫活动导致脑部代谢增加，但此时的生理调节机制尚能满足代谢需求，因而，脑组织没有明显缺氧和代谢性损伤。主要生理改变为脑血流和代谢增多、自主神经功能障碍明显。
失代偿期：此期，人体的代偿机制不能满足增加的脑代谢需求，导致脑缺氧和代谢障碍。
2．全身强直或阵挛性癫痫持续状态
全身阵挛性癫痫持续状态：占儿童癫痫持续状态的50%～80%。常合并发热。还可见于智力发育迟滞的儿童如Lennox-Gastaut综合征患儿等。临床表现为反复、发作性的双侧肌阵挛，可以不对称，有时也可为非节律性。脑电图表现为双侧同步的棘波，可以出现暴发性尖波或节律恢复后出现棘-慢综合波。
全身强直性癫痫持续状态：可见于儿童或成人，Lennox-G astaut综合征的儿童最常见。癫痫发作表现为短暂性、频繁的肢体强直性收缩，常伴有眼球凝视，面肌、颈肌、咽喉肌的收缩和下肢的外展，脊柱的弯曲可能导致粉碎性骨折和截瘫。在收缩间期生理功能一般不会回到基线水平。脑电图显示为去同步化，但更典型的为低电压快活动，频率为20～30Hz，逐渐减慢为10～20H，振幅增加，也可见到多棘-慢综合波。尽管对数种地西泮类抗癫痫药物耐药，但总体预后仍较好。
3．肌阵挛性癫痫持续状态：肌阵挛性癫痫持续状态较为少见，多发生在症状性癫痫患者中。Jumaoas等回顾了23例成人肌阵挛性癫痫持续状态，其中15例为缺氧性脑病，4例为代谢性脑病，2例为中枢神经系统变性疾病，2例为药物诱发。在儿童，以肌阵挛为主要表现的癫痫持续状态主要见于癫痫综合征和非进行性脑病。
(1)不合理停药或减量引起：Gambardella等报道了3例部分性癫痫患者，正接受卡马西平或苯妥英钠添加氯巴占或丙戊酸治疗，在停用氯巴占或丙戊酸48～72小时后，出现了癫痫性负性肌阵挛，表现为反复的一个或多个肢体姿势失控，影响进食和写字。脑电图显示为持续性痫样放电，多相图记录(polygraphic recordings)显示一个或多个肢体姿势性活动消失，与棘波相关，氯硝西泮1mg静脉注射后发作停止，随访9～36个月未再发作。
(2)抗癫痫药物引起：Thomas(2006)等回顾性分析了14例由于使用抗癫痫药物引起癫痫持续状态的患者情况，其中肌阵挛性癫痫持续状态4例，可能的因素包括卡马西平和苯妥英钠不恰当的加量，加用卡马西平、氨基已酸或加巴喷丁等。停用可能加重的药物，调整治疗后癫痫发作得以控制；Guerrini(1999)等报道了1例Lennox-Gastaut综合征患者，在拉莫三嗪20mg/(kg·d)治疗时出现了肌阵挛性癫痫持续状态，脑电图显示持续性皮质源性肌阵挛，停用拉莫三嗪后肌阵挛性癫痫持续状态的症状和脑电图改变迅速消失，随访2年再无肌阵挛发作；Crespel(2005)最近又报道了2例拉莫三嗪引起肌阵挛癫痫持续状态的出现，以上肢、颈部或全身持续性肌阵挛为主要表现，停药后症状缓解；Garcia(2000)等报道了1例69岁症状性部分性癫痫（复杂部分性发作和部分性运动性发作）的患者，使用氨基已酸单药治疗3g/d，出现包括面部和肢体的全身肌阵挛，脑电图显示为棘慢复合波。用苯妥英钠取代氨基己酸治疗2周后，临床改善，脑电图上肌阵挛状态的异常改变消失。
左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药，也具有抗肌阵挛作用。但是，最近Kroll-Seger(2006)等发现1例左乙拉西坦诱发肌阵挛站立不能性癫痫患者出现了肌阵挛性癫痫持续状态，表现为面部持续性颤搐和无反应。近来也有普瑞巴林和加巴喷丁等引起肌阵挛性癫痫持续状态的报道。
由抗癫痫药物引起的肌阵挛性癫痫持续状态多表现为全身或多部位的肌阵挛，可无意识障碍，相应的脑电图表现为棘波、多棘波或棘慢复合波、多棘慢复合波。消除诱因后临床症状明显缓解，预后较好。
(3)缺氧缺血性脑病中的肌阵挛性癫痫持续状态：流行病学调查显示，有30%～37%成人心肺复苏后意识障碍者有肌阵挛性癫痫发作(Hui,2005)。一般发生在缺氧缺血性脑病的早期（心肺复苏后24小时内），多持续1～2天。肌阵挛可为全身性，但以面部、肩部、近端上肢肌肉和膈肌多见，声音或触觉刺激、吸痰等可诱发或加重。这种形式的肌阵挛通常认为源于脑干，故又称为反射性肌阵挛。
(4)儿童非进行性脑病中的肌阵挛性癫痫持续状态：1980年，Dalla Bernardina等将发生于儿童的非进行性脑病中的肌阵挛性癫痫发作称之为儿童非进行性脑病中的肌阵挛性癫痫持续状态(MSNE)。本病以婴幼儿非进行性脑病中出现长时间肌阵挛为主要表现，预后较差。2001年，国际抗癫痫联盟正式认同了这种类型的癫痫发作。
癫痫首次发作年龄为1天～5岁，平均年龄12～15个月。诊断肌阵挛持续状态的平均年龄为16～17个月，但是由于严重的智力减退和持续异常运动，发作性意识丧失（失神）和肌阵挛可能隐藏数月后才被发现，因此，癫痫发作出现时间或许更早。癫痫最初表现为肌阵挛持续状态，即频繁或亚连续的失神状态，伴有眼周和口周的肌阵挛和节律性或非节律性的远端肢体阵挛。初期，大多数肌阵挛是游走性和非同步性的，可发生在不同的肌肉，此时，发作性的脑电图改变也难以鉴别。随后出现不同频率但更有节律性和同步性的运动，尤其是有明显失神时更突出。也有部分患者表现为部分运动性癫痫发作，伴有短暂性肌阵挛失神。有一些患者在肌阵挛后出现短暂的沉默期，提示存在负性肌阵挛，另外一些则以负性肌阵挛为主要症状，所有正性和负性肌阵挛都可能被误诊为持续的异常运动。
4．连续部分性癫痫持续状态：连续部分性癫痫持续状态（也称为Kojewnikow部分性癫痫持续状态或Kojewnikow综合征），由Kojewnikow在1895首次报道。2001年，国际抗癫痫联盟将其归入部分性癫痫持续状态的一种亚型。
典型的临床表现为反复的、规律或不规律的、局限于身体某一部分的肌阵挛，可持续数小时、数天，甚至数年，频率为0.06～6Hz。远端肢体和上肢更易受累，体育锻炼、感觉刺激或精神运动都可增加肌阵挛的幅度或频率。患者可合并轻偏瘫或其他皮质源性运动障碍如震颤、共济失调等。还可有其他类型的癫痫发作，如继发性全面性癫痫发作或精神运动性发作(Cockerell，1996)。此外还有手足徐动症、视觉障碍(visual allesthesia)、腹壁肌肉阵挛和单侧面肌痉挛作为连续部分性癫痫持续状态表现的报道。
最好的抗肌阵挛药物是吡拉西坦、丙戊酸、乙琥胺、苯二氮杂草类的氯硝西泮。但是，连续部分性癫痫持续状态常常对抗癫痫药物不敏感，而且随着时间的延长有效性降低。
5．持续先兆：2001年，国际抗癫痫联盟公布了癫痫诊断新方案，并对癫痫发作类型和癫痫综合征进行了重新分类，提出了一些新的发作类型和综合征，对部分原有的发作类型也作了重新注释，持续先兆(aura continua)就是国际癫痫联盟提出的新发作类型。
先兆来自希腊语，本意是微风，由Galen在1821年首次提出。国际抗癫痫联盟在新的癫痫词汇表中把先兆定义为“患者主观感觉到的发作现象，可能先于所观察到的发作出现，如果单独出现就是感觉性发作”，这种感觉性发作持续出现就是持续先兆，是部分性癫痫持续状态的一种亚型。
6．边缘叶癫痫持续状态：边缘叶癫痫持续状态(limbic status epilepticus)是国际抗癫痫联盟于2001年提出的部分性癫痫持续状态的一种亚型，内含旧分类中复杂部分性癫痫持续状态和非惊厥性癫痫持续状态的部分内容。
边缘叶癫痫持续状态是指起自边缘系统，由临床表现和脑电图确定的癫痫发作。临床表现包括行为紊乱和精神症状，如复杂视幻觉、短暂意识改变、自动症等多种形式，这种发作至少持续30分钟。临床症状符合已知解剖部位的功能，且与脑电图上痫样活动有明确的对应关系。
急性或隐袭性起病。发病初期常以不易注意的轻微症状为先兆，而这种先兆症状取决于最初放电脑皮质局部的功能。常以幻觉开始。如果最初受影响的是视中枢则出现视幻觉，是听皮质则出现听幻觉，随着放电扩散到颞边缘系统核心部位的内侧，幻觉逐渐复杂，并出现带有精神和受累半球症状和体征的自动症。
并发症
持续的癫痫发作不仅可引起细胞代谢紊乱、葡萄糖和氧耗竭、离子跨膜运动障碍，以致不能维持细胞正常生理功能导致脑部神经元的死亡，而且还可因合并感染、电解质紊乱、酸碱平衡失调、呼吸循环衰竭和肝肾功能障碍加速患者的死亡。
治疗
1．治疗的一般措施：治疗的一般措施就是要保持生命体征的稳定，为后继治疗提供机会和打下基础。一般措施包括以下几点：
(1)明确诊断：尽可能详细地询问家属及目击者发作时的情况以寻找可能的病因或诱因，在明确癫痫诊断后，还需分清发作类型及是否是特殊的癫痫综合征。
(2)保持呼吸道通畅：将患者仰卧，头颈半伸位，并转向一侧，以利口腔分泌物的流出；吸痰，尽可能清除呼吸道分泌物以保持呼吸道的通畅。
(3)给氧：给氧并作好气管插管或切开准备。
(4)建立静脉通道：如果不能静脉给药，需作好其他给药途径的准备，如直肠给药等。动脉应用抗癫痫药物可能引起血管痉挛和坏死，不宜采用。
(5)血压调控：血压监测与心电、呼吸、体温、脑电监测一样重要。在癫痫持续状态早期，即代偿期，肢体抽动时常有血压增高，这与儿茶酚胺释放有关。偶有高血压脑病发生，但很少需要降压治疗。失代偿期血压开始下降。长时间的癫痫持续状态，低血压很常见，主要与继发性脑、代谢和内分泌改变及药物治疗或儿茶酚胺受体敏感性下降有关，可给升压药以保持血压的稳定。重症患者根据需要可增加有创动脉压、中心静脉压、心脏漂浮动脉导管、血气分析检查。
(6)体温监测：癫痫持续状态中常见体温增高，此与肌肉的持续性收缩，大量儿茶酚胺释放和中枢机制有关。随着癫痫发作得到控制，体温会自行下降，因而多数情况下不需特殊处理。但在动物实验中发现癫痫持续状态的高热与细胞损伤有关，并可导致永久性脑功能障碍，影响癫痫持续状态的预后。因而，在体温高，持续时间长时可行物理降温。
(7)血糖调控：癫痫持续状态开始时，儿茶酚胺类、胰岛素和胰高血糖素的释放可使肝糖原分解增多，出现中度高血糖。一些动物实验表明高血糖可能参与了癫痫持续状态中的脑损伤，机制与卒中一样，通过增加代谢和诱导细胞兴奋性毒素产生，因此，应避免对非低血糖患者常规补糖治疗。癫痫持续状态中的高血糖多为应激反应所致，随着癫痫发作的停止，血糖会逐渐恢复正常，一般不需要降糖药。
随着癫痫发作的继续，由于糖原耗竭、肝损伤、高胰岛素血症反弹及其他内分泌原因可能导致出现低血糖。低血糖可加重缺氧和脑供血不足所致的细胞代谢障碍。
如果高度怀疑系低血糖引起的癫痫持续状态，可立即静脉注射50%葡萄糖注射液，常能终止这种情况引起的癫痫发作。但在血糖正常情况下静脉注射50%葡萄糖注射液则不宜提倡，因为癫痫持续状态常有高血糖倾向，高血糖可加重神经元的损伤，也可增加Wernicke脑病的风险。
(8)处理诱发因素：有酒精滥用、营养障碍的患者，静脉注射维生素B1250mg(>10分钟)可能是必要的。维生素B1偶可引起急性变态反应。
(9)纠正电解质紊乱：电解质紊乱在癫痫持续状态中很常见，尤其是钠离子缺乏或分布异常对癫痫持续状态的影响最为明显。缺钠性低钠血症、脑耗盐综合征及抗利尿激素不恰当分泌综合征是癫痫持续状态中出现低钠血症的三大原因。为避免加重稀释性低钠血症的存在，不提倡用大量的低渗液体，碳酸氢钠仅用于酸中毒患者。
(10)防治脑水肿和其他潜在并发症：癫痫持续状态常有脑水肿，也常引起患者的猝死，需要加以注意，并选择合适的脱水剂。
(11)处理酸中毒：癫痫持续状态中由于肌肉持续性收缩和呼吸停止，脑部糖代谢由有氧代谢转变成无氧酵解，引起乳酸堆积，导致酸中毒的产生。随着癫痫发作的停止，癫痫患者的酸中毒可自行缓解，所以，除重症患者需用碳酸氢钠外，不宜过早使用碱液。
(12)决定是否送入神经重症疾病监护病房(NICU)：癫痫持续状态是需要紧急处理的神经系统急症。它的诊断和治疗从开始到完成是—个连续过程。虽然65%的癫痫持续状态患者对初始治疗反应良好，但还是有相当部分需要送人NICU中进行有效监护，并对其伴发的呼吸抑制、高血压等情况进行处理。甚至对治疗反应较好的患者也往往需要在NICU内处理可能导致癫痫持续状态的病因及所引起的并发症。迅速终止发作、加强监护、处理并发症是NICU的重要任务(Millikan，2009)，但需掌握适当的指征。
有下列情况者需急送NICU治疗：①首选药物治疗无效者；②难治性癫痫持续状态或由急性疾病导致的症状性癫痫持续状态；③病因不明的非惊厥性癫痫持续状态；④癫痫持续状态患者有威胁生命或可带来明显后果的并发症。
弗吉尼亚大学近年来因癫痫持续状态收入NICU治疗的前三位原因依次是：①需要机械通气；②需要治疗导致癫痫持续状态的潜在原因；③需要积极治疗终止癫痫持续状态的发作。
2．终止发作：
(1)癫痫强直-阵挛性持续状态、强直性持续状态、阵挛性持续状态可选用下列方法治疗。
地西泮：成人首先用地西泮10～20mg静脉注射，每分钟不超过2～5mg。如有效，再将60～100mg地西泮溶于5%葡萄糖生理盐水中，于12小时内缓慢静脉滴注。地西泮偶可抑制呼吸，需停止注射，必要时加用呼吸兴奋剂，儿童首次静脉剂量为0.25～0.5mg/kg，一般不超过10mg。
近几年，临床研究发现劳拉西泮(lorazepam，LZP，氯羟安定)抗癫痫持续状态的作用比地西泮强，副作用更少，所以，欧洲抗癫痫协会推荐用劳拉西泮4mg静脉推注代替地西泮治疗成人癫痫持续状态。
地西泮加苯妥英钠：首先用地西泮10～20mg静脉注射取得疗效后，再用苯妥英钠0.3～0.6g加入生理盐水500ml中静脉滴注，速度不超过50mg/min。用药中如出现血压降低或心律不齐时需减缓静滴速度或停药。
单用苯妥英钠：部分患者也可单用苯妥英钠，剂量和方法同上。
磷苯妥英是苯妥英前体，经静脉入血后，在碱性磷酸酶的作用下释放活性苯妥英。可静脉或肌内注射。静脉注射后30分钟内癫痫发作的控制率为85%。不产生呼吸抑制和意识改变，临床上有用磷苯妥英代替苯妥英治疗癫痫持续状态的趋势。
10%水合氯醛：20～30ml加等量植物油保留灌肠，8～12小时1次，适用于肝功能不全或不宜使用苯巴比妥类药物者。
副醛：8～10ml(儿童0.3ml/kg)植物油稀释后保留灌肠。
经上述处理，发作控制后，可考虑使用苯巴比妥0.1～0.2g肌注，每日2次，巩固和维持疗效。同时鼻饲抗癫痫药，达稳态血浓度后逐渐停用苯巴比妥。
上述方法均无效者，需按难治性癫痫持续状态处理。
(2)失神性癫痫持续状态和肌阵挛性癫痫持续状态：首先按病因治疗。酒精中毒、苯二氮卓类戒断引起者可选用地西泮；抗癫痫药物不足者可补足药物；服用过量抗精神病药物引起者则需减少服用的抗精神病药物的量。
终止发作首选地西泮或氯硝西泮静脉注射，也可考虑用丙戊酸静脉滴注。无效者，可选用氯巴占。防止其复发以丙戊酸为首选。如用上述方法不能终止发作，可考虑按难治性癫痫持续状态处理。
(3)连续部分性癫痫持续状态的治疗：80%以上患者的部分性发作能被地西泮、咪哒唑仑及劳拉西泮所控制，因而这些药物可怍为治疗的首选。苯妥英钠及丙戊酸注射剂也可能有效。劳拉西泮作用时间短，如果必要亦可长时间滴注。伴暴发抑制的婴儿癫痫性脑病或伴皮质发育不全的重症持续性部分性发作的患者，维生素B6治疗可能有效。
(4)难治性癫痫持续状态：难治性癫痫持续状态是指持续的癫痫发作，对初期的一线药物如地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英等无效，连续1小时以上者。在美国，每年有2000～6000例患者出现难治性癫痫持续状态。
难治性癫痫持续状态治疗的首要任务就是要迅速终止发作，可选用下列药物。
①异戊巴比妥：异戊巴比妥(amobarbitalum)是治疗难治性癫痫持续状态的标准疗法，几乎都有效。成人每次0.25～0.5g，1～4岁的儿童每次0.1g，>4岁的儿童每次0.2g，用注射用水稀释后缓慢静注、（每分钟不超过100mg）。低血压、呼吸抑制、复苏延迟是其主要的副作用，因而在使用中往往需行气管插管，机械通气来保证生命体征的稳定。
②咪哒唑仑：由于其起效快（1～5分钟出现药理学效应，5～15分钟出现抗癫痫作用），使用方便，对血压和呼吸的抑制作用比传统药物小，近年来，有广泛用于替代异戊巴比妥成为治疗难治性癫痫持续状态标准疗法的趋势。常用剂量为首剂静注0.15～0.20mg/kg，然后按0.06～0.60mg/(kg·h)静滴维持。新生儿可按0.1～0.4mg/(kg·h)持续静脉滴注。
③丙泊酚(propofol)：是一种非巴比妥类的短效静脉用麻醉剂，能明显增强GABA能神经递质的释放，可在几秒钟内终止癫痫发作和脑电图上的痫性放电，平均起效时间为2.6分钟。建议剂量1～2mg/kg静注，继之以1～10mg/(kg·h)持续静滴维持。控制发作所需的血浓度为2.5mg/ml，突然停用可使发作加重，逐渐减量则不出现癫痫发作的反跳。丙泊酚可能的副作用包括诱导癫痫发作，但并不常见，且在低于推荐剂量时出现。还可出现其他中枢神经系统的兴奋症状，如肌强直、角弓反张、舞蹈手足徐动症。儿童静注推荐剂量的丙泊酚超过24小时，可能出现横纹肌溶解、难治性低氧血症、酸中毒、心力衰竭等副作用。
与难治性癫痫持续状态的其他治疗一样，咪哒唑仑和丙泊酚在使用前也要进行气管插管，机械呼吸和进行血流动力学监测。
④利多卡因：利多卡因对苯巴比妥治疗无效的新生儿癫痫持续状态有效，终止发作的首剂负荷剂量为1～3mg/kg，大多数患者发作停止后仍需静脉维持给药。虽在控制癫痫发作的1.5～2.0mg/kg范围内很少有毒副反应发生，但在应用利多卡因的过程中仍应注意其常见的不良反应：烦躁、谵妄、精神异常、心律失常及过敏反应。
⑤其他：对难以控制的癫痫持续状态也可选用氯胺酮、硫喷妥钠等进行治疗。对药物治疗无效的难治性癫痫，可考虑手术治疗。半球切除术、软脑膜下横断术、病灶切除术、胼胝体切开术都是目前常用的方法，可根据病情酌情选用。
预防
长时间癫痫发作可能引起脑细胞死亡，需要进行合理的脑保护治疗，低温、抗兴奋性氨基酸的药物，如托吡酯、拉莫三嗪等都被临床选用。
