垂体功能减退症
别名:席汉综合征概述
垂体是十分重要的内分泌器官,由腺垂体(垂体前叶)和神经垂体(垂体后叶)组成,其中腺垂体占80%。腺垂体有5种功能细胞类型,主要合成和分泌6种激素:促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺素(TSH)、生长激素(GH)、卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)(两者合称为促性腺激素,GnH)以及泌乳素(PRL),对机体生长发育、生殖、能量代谢和应激等多种生命现象起着重要的调节作用。
腺垂体功能减退症是指各种病因损伤下丘脑、下丘脑-垂体通路、垂体而导致一种或多种腺垂体激素分泌不足所致的临床综合征,1914年由Sim-monds首先报道,故成人腺垂体功能减退症又称为西蒙病(Simmonds disease)。生育期妇女因围生期腺垂体缺血坏死所致的腺垂体功能减退症称为希恩综合征(Sheehan syndrome)。
腺垂体功能减退症可以原发于垂体疾病,亦可继发于下丘脑垂体柄病变。由垂体本身病变引起的称为原发性腺垂体功能减退症,由下丘脑或其他中枢神经系统病变或垂体门脉系统障碍引起者称继发性腺垂体功能减退症。腺垂体功能减退症依据其腺垂体激素分泌缺陷的种类可分为全腺垂体功能减退症(全部腺垂体激素缺乏)、部分腺垂体功能减退症(多种腺垂体激素缺乏)和单一(孤立)腺垂体激素缺乏症(指单一腺垂体激素缺乏)。腺垂体功能减退症临床表现复杂多变,容易误诊,但补充所缺乏的激素后症状可迅速缓解。本章主要论述成人腺垂体功能减退症。
病因
腺垂体功能减退症的病因有先天性垂体结构和功能异常及获得性垂体或下丘脑病变,包括垂体瘤和鞍旁肿瘤、垂体缺血坏死、浸润性病变、感染、颅脑损伤、鞍区手术和放射治疗、垂体卒中、垂体自身免疫性损害及各种原因引起的下丘脑病变等。
1.先天性腺垂体发育不全:垂体的胚胎发育受多种转录因子的调控,包括HESX1、LHX1、LHX3、PROP1和POU1F1(既往称PIT1)等,这些因子的突变可导致垂体发育不全而引起腺垂体功能低下,并可伴有垂体形态异常和特殊的临床表现。如HESX1基因突变除了有多种垂体激素分泌缺陷外,尚有鞍膈和视神经束发育不全,PIT1和PROP1基因突变可使GH、PRL和TSH分泌细胞发育障碍导致相应激素分泌障碍。国外报道新生婴儿中多种腺垂体激素缺乏的发生率为1/8000,其中50%以上是由于PIT1或PROP1基因突变。
2.垂体肿瘤和垂体、下丘脑附近肿瘤:垂体肿瘤是获得性腺垂体功能减退症最常见的原因。垂体瘤引起腺垂体功能减退有几种方式:垂体肿瘤直接破坏正常垂体组织或压迫垂体组织;肿瘤压迫垂体柄导致垂体血供障碍或影响下丘脑释放激素传输至腺垂体;垂体瘤出血导致垂体卒中等。大部分垂体大腺瘤的患者都有一种或多种垂体激素缺乏,其中最常见的是GH、FSH和LH缺乏。一些鞍区附近的肿瘤如颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、错构瘤等也可压迫垂体,导致腺垂体功能减退。垂体也可成为其他恶性肿瘤的转移部位。
3.垂体缺血性坏死:妊娠期腺垂体增生肥大,血供丰富,易遭受缺血性损害。若围生期由于前置胎盘、胎盘早剥、胎盘滞留、子宫收缩无力等引起大出血、休克、血栓形成,可使垂体大部分缺血坏死和纤维化而致腺垂体功能减退(Sheehan综合征)。但围生期出血一般不伴神经垂体坏死。糖尿病血管病变也可使垂体血供障碍导致垂体缺血性坏死而发生腺垂体功能减退症。也有报道在冠状动脉搭桥手术过程中,因肝素化和体外循环等血流动力学改变使垂体缺血性或出血性坏死而导致腺垂体功能减退症。
4.感染、浸润性病变:结核、梅毒、真菌等可引起垂体炎而破坏腺垂体功能。结节病、朗罕组织细胞增生症、血色病等也可因继发性垂体炎而导致腺垂体功能减退,结节病和朗罕组织细胞增生症常伴有尿崩症。
5.放射损伤:鞍区放射治疗、因各种肿瘤或疾病而行全身放射性治疗均可导致腺垂体功能减退症。放射治疗导致腺垂体功能减退症的机制尚未明确,可能与放射治疗损伤下丘脑功能有关,但大剂量的放射治疗(如质子治疗)也可以直接损伤垂体。值得注意的是,放射损伤导致的腺垂体功熊减退症可以发生在治疗后数年。据报道,垂体腺瘤放射治疗5年内,GH缺乏发生率为100%,GnH缺乏发生率为90%,TSH缺乏发生率为75%,ACTH缺乏发生率为40%。因此,鞍区放射治疗后的患者需要每年评估腺垂体功能。放射损伤大多不累及神经垂体。
6.颅脑创伤或垂体手术:垂体瘤摘除术常导致腺垂体功能减退;严重颅脑创伤可引起下丘脑和垂体的出血、坏死和纤维化;垂体柄挫伤可阻断下丘脑与门脉系统的联系或损伤垂体门脉系统致腺垂体缺血梗死,导致部分性或完全性腺垂体功能减退,常伴有神经垂体功能减退。颅脑创伤所致腺垂体功能减退症多见于年轻男性,可无颅骨骨折和意识障碍。因临床症状可以在颅脑创伤后几年甚至几十年才出现,故容易误诊。
7.空泡蝶鞍综合征:原发性空泡蝶鞍是由于先天性鞍膈薄弱导致蛛网膜疝入蝶鞍中,高达50%的原发性空泡蝶鞍者存在良性的颅内压力增高。继发性空泡蝶鞍常常继发于垂体腺瘤梗死、手术或放射治疗对鞍膈的损伤等。空泡蝶鞍使垂体组织受压、垂体柄移位,如90%以上的垂体组织被压缩或萎缩,则导致垂体功能减退。
8.自身免疫性:如淋巴细胞性垂体炎,患者体内可能存在抗垂体细胞的抗体,由Goudie和Pinkerton在1962年首次报道。该病女性多见,女:男约8.5:1,多见于妊娠后期及产后,可有家族史或合并其他自身免疫性疾病。淋巴细胞性垂体炎可表现为单一腺垂体激素缺乏或部分或全部腺垂体激素缺乏,激素缺乏种类按易发生的顺序为ACTH>TSH>FSH和LH,常伴有类似垂体瘤对垂体周围组织的压迫症状,易误诊为垂体瘤。国外在病因分类时常把它归入浸润性疾病。
9.垂体卒中(pituitary apoplexy):通常是由于垂体瘤内突然出血、瘤体突然增大,压迫正常垂体组织和邻近神经组织,表现为突发性鞍旁压迫综合征和(或)脑膜刺激征及腺垂体功能减退症。
症状
腺垂体功能减退症起病隐匿,症状呈现多变现象,主要表现为靶腺(性腺、甲状腺、肾上腺)功能减退,可以呈亚临床型(无临床症状,仅能通过测定激素水平或功能试验而诊断),也可以急性起病,且病情危重,需要人院积极治疗。腺垂体功能减退症的临床表现取决于垂体激素缺乏的程度、种类和速度及相应靶腺的萎缩程度。一般GH和FSH、LH受累最早且较严重,其次为TSH,ACTH分泌细胞对下丘脑和垂体损伤的抵抗能力最强,通常是最后丧失功能的细胞。单纯PRL缺乏极其罕见,提示垂体完全破坏或为遗传综合征。据估计,约50%以上腺垂体组织破坏后开始出现临床症状,75%破坏时才有明显临床症状,破坏达95%左右时,可有严重腺垂体功能减退的症状。
1.性腺功能减退综合征:为腺垂体功能减退症最常见的表现,女性患者表现为闭经、乳房萎缩、性欲减退或消失、阴道分泌物减少、性交疼痛、不孕、阴毛和腋毛脱落、子宫和阴道萎缩。Sheehan综合征患者有围生期大出血、休克、昏迷病史,除上述症状外,产后无乳汁分泌。成年男性患者表现为性欲减退、阳萎、胡须、阴毛和腋毛稀少、睾丸萎缩、肌肉减少、脂肪增加。男女均易发生骨质疏松。
2.甲状腺功能减退综合征:临床表现取决于甲状腺功能减退的程度和病程,一般较原发性甲状腺功能减退症轻。主要有疲劳、怕冷、食欲缺乏、便秘、毛发脱落、皮肤干燥而粗糙、表情淡漠、懒言少语、记忆力减退、体重增加心动过缓和反应迟缓,严重者可有黏液性水肿表现。心电图示心动过缓、低电压、心肌损害、T波低平、倒置等表现。由于T4的半衰期是6.8d,因此在急性起病几周内的腺垂体功能减退症患者,其甲减症状不明显。
3.肾上腺皮质功能减退综合征:ACTH缺乏导致皮质醇和肾上腺雄激素产生减少。患者常表现为疲乏无力、虚弱、食欲缺乏、恶心、体重减轻、血压偏低、血钠偏低。与原发性肾上腺皮质功能不全患者不同,继发性肾上腺皮质功能不全患者ACTH分泌减少(黑色素细胞刺激素减少),故患者皮肤色素减退、面色苍白、乳晕色素减退。急骤起病者(如垂体卒中),可有低血压、休克、低血糖、恶心和呕吐、极度疲乏无力、稀释性低钠血症等。
4.生长激素不足综合征:GH分泌减少在腺垂体功能减退症中最易出现,儿童期表现为生长停滞,成人期表现为肌肉质量减少和力量减弱、耐力下降、中心性肥胖、注意力和记忆力受损:血脂异常、早发动脉粥样硬化和骨质疏松。因症状无特异性,常常被忽视。
5.垂体瘤或邻近肿瘤的压迫症群:常有头痛、视力下降、视野缺损(颞侧偏盲),但视野缺损往往不被病人察觉,直到就诊时医生检查才发现。
诊断
腺垂体功能减退起病缓慢,亚临床状态常常被患者和医生所忽视,因此凡有引起腺垂体功能减退症原发疾病者,如下丘脑/垂体肿瘤、颅面部发育异常、颅脑炎症性病变、脑部肉芽肿病、颅脑创伤和手术、空泡蝶鞍综合征和既往有妊娠相关的出血或血压改变等患者都应进行腺垂体功能减退症的筛查。
腺垂体功能减退症的诊断主要依据临床表现、血中激素水平测定和腺垂体功能试验。如靶腺激素水平降低而垂体促激素水平正常或降低可以确诊为腺垂体功能减退症,对轻症患者可行腺垂体功能试验协助诊断。由下丘脑、垂体柄病变引起的垂体功能减退症常有血清PRL水平轻、中度升高,常伴有尿崩症。
治疗
1.生长激素:生长激素应每天睡前皮下注射1次。推荐的初始剂量是成人0.006mg/(kg·d),最大剂量0.0125mg/(kg·d)。剂量调整须根据临床反应和达到与年龄和性别相匹配的正常人的IGF-1水平要求。通过剂量调整可以达到最佳GH替代治疗,对每一名受试者进行个体化GH剂量调整以达到正常的IGF-1水平。如果术后给予垂体放疗,根据血清IGF-1调整GH替代治疗的策略与下丘脑或垂体肿瘤早期复发没有明显的关联。GH替代治疗可以部分逆转一些异常症状,特别是增加体内肌肉含量,减少脂肪含量(特别是腹部脂肪),增加骨密度,升高血清HDL水平。垂体功能低下的成人应用GH治疗后明显好转,运动耐量、肌肉强度、精神社会评价与心血管疾病相关的病死率等方面均明显改善。最后,一项研究GH缺乏的成人颈动脉内膜壁中层厚度(IWT)的开放性临床试验,证实1年的GH替代治疗对IWT进展有抑制作用,而且这种作用能保持2年。GH替代治疗对IWT的快速作用表明GH治疗对血管系统的良好效应。GH替代治疗常见的不良反应包括液体潴留、腕管综合征、关节痛;这些不良反应常常是剂量依赖的,随着剂量的减少而消失。GH应用的禁忌证包括恶性肿瘤和糖尿病视网膜病变。
2.性类固醇
(1)睾酮:性腺功能低下的男性可以给予每2周肌内注射200mg或每3周300mg睾酮的替代治疗;可以以胶、贴剂或膏剂的形式经皮肤给药。贴剂可以放在背部、胸部、腹部、大腿或上臂。经皮肤给药是推荐的睾酮替代治疗方法,因为这可以持续提供相当于正常睾丸分泌的睾酮(6mg/d)的量,而且比肌内注射更加符合睾酮的生理性作用。经皮肤给药的优点包括避免血清睾酮浓度大的波动,避免了肌内注射。年龄超过40岁的男性在开始睾酮替代治疗前和治疗后定期检测前列腺特异抗原和进行前列腺检查。在基线和治疗后定期检查血细胞计数,因为睾酮可以引起红细胞增多症。肝毒性非常罕见,但也须谨慎地随访肝功能。
(2)雌激素:性腺功能低下的女性给予雌激素替代治疗可以降低骨质疏松的危险,改善女性健康,维持或促进女性化。常常需要补充钙剂,推荐元素钙1.0~1.5g/d。如果子宫没有切除,应周期性给予雌激素或者与适当的孕激素联合使用。其中一个方案是,结合雌激素0.625mg/d,共3周,然后联合醋酸甲羟孕酮5mg/d或10mg/d,持续7~10d。在周期的第4周停药,几天内出现撤退性月经。如果不希望出现撤退性出血,可以整个月每天给予结合雌激素和醋酸甲羟孕酮。目前,有结合雌激素和甲羟孕酮复方制剂。必须进行恰当的随访,包括规律的骨盆检查、宫颈涂片和乳腺照相。
(3)促性腺激素:给予促性腺激素和GnRH以启动青春期和恢复生育能力。方案不在本综述讨论的范围。
(4)甲状腺激素:甲状腺激素缺乏用左旋甲状腺素治疗,口服剂量在每天0.075~0.15mg或1.67μg/kg体重。根据临床反应调整剂量,血清游离T4水平应在正常范围的中间或偏高。测定TSH对于评价下丘脑一垂体疾病的患者的左旋甲状腺素治疗用量是否合适没有价值。
(5)皮质醇:皮质醇缺乏的治疗常常晨起口服20mg氢化可的松,6pm口服10mg,这是最简单的模拟皮质醇分泌昼夜节律的替代方法。一些病人还需要在中午或下午增加5mg,另外,其他一些病人特别是较瘦小的人,需要较小的剂量。也可以用其他的糖皮质激素,如醋酸可的松,早晨25mg,傍晚12.5mg;泼尼松,晨起5mg,6pm服2.5mg;地塞米松,晨起时服0.5mg。恰当的替代剂量和剂量的调整由临床决定,剂量的调整以症状为基础。替代过量会导致库欣综合征,加速骨量丢失。在应激(不管是精神还是躯体上的)、发热和疾病时,剂量常常需要加倍或增加到相当于氢化可的松20mg、每6到8h 1次,这取决于应激的严重程度。如果需要肠外给药,可以每8h静脉输注100mg氢化可的松,或者地塞米松每12h静脉注射或肌内注射1mg,这个方案常常用于手术的病人。在生病时,需要指导患者增加口服的剂量,如果呕吐,应准备地塞米松4mg用于患者自己肌内注射。
(6)医学警示腕带:每一位接受肾上腺或神经垂体激素替代治疗的患者,需要佩戴项链或腕带以在发生急症时提醒抢救人员。