郎格尔汉斯细胞组织细胞增多症
别名：组织细胞增多症x概述
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans CellHistiocytosis,LCH)，原称组织细胞增生症X，是一组原因未明的组织细胞增殖性疾患。传统分为3种临床类型，即莱特勒-西韦综合征（letterer-Siwe病，L-S病）、汉-薛-柯综合征（Hand-Schuller-Christian病，H-S-C病）及骨嗜酸肉芽肿(Eosinophilic granuloma,EGB)。组织上均为朗格汉斯细胞(Langerhan Cell,LC)病理性增殖的结果。近年来，随着化学疗法的进步，已使此症的预后得到了明显改善。
(LCH)是一组原因未明的组织细胞增殖性疾患。属三类组织细胞疾患中的第Ⅰ类。本症儿童较多见，其临床表现极其复杂，可侵犯多种脏器。骨骼受累约占病人的80%，病变的数目可从单一损害到多部位受累。最多见于头颅骨，其次为脊柱、乳突、颌骨、肩胛骨、肋骨、骨盆骨以及四肢近端骨骼。主要表现溶骨性损害。可无症状或仅有疼痛或局部肿胀。除骨病变外，尚可累及皮肤、淋巴结、口腔、肺、肝、脾、骨髓和中枢神经系统。
病因
本病的病因尚未完全阐明。曾有下列各种推测和学说：
1．感染学说：本症的急性病例如L-S病常伴有中耳炎、败血症、呼吸道或消化道感染，少数病例对抗生素治疗有效等，似支持此症与感染有关，但具体的感染因子始终未得到证实。目前仍有人研究本症与某些病毒感染的关系。
2．肿瘤学说：本症各类型的预后差别很大，是否本症的局限型属于良性而急性型特别是全身弥散型属于恶性？有人正试图应用细胞增殖动力学、DNA倍体分析或克隆的方法来解决上述疑问。1991年后国际组织细胞协会曾在1年中登记了27例LCH患者先后伴有恶性疾病，其中4例伴有恶性淋巴瘤，10例伴有其他恶性实体瘤，其余13例均先后发生急性白血病。其中伴有急性淋巴细胞白血病5例，急性粒细胞白血病8例。Sunco等报道了有4例1～4岁患有全身LCH并伴有器官功能损害的患儿同时合并骨髓增生异常综合征。Fischer等最近报道1例LCH同时合并神经母细胞瘤。但LCH与肿瘤关系的确切性质尚有待于进一步研究。
3．免疫生物学因素：近年来，随着免疫学和分子生物学的发展，不少人对本病的发病机制做了很多新的探索。鉴于单核细胞和巨噬细胞在免疫调节中的重要作用以及朗格汉斯细胞系由骨髓单核细胞分化而来，过去曾努力寻找LCH患者免疫功能紊乱的证据。1981年Osband发现LCH患者存在T抑制淋巴细胞(T8,CD8)缺乏和外周血中T辅助淋巴细胞(T4,CD4)和T8比率增高。进而采用胸腺素提取物治疗本症取得疗效，但并未得到后人的重复验证。北京儿童医院对各型LCH患者做了143例次的T细胞亚群检查，并做了治疗前和治疗后的0.5～9年的连续观察，发现治疗前T4及T4/T8比率减低较明显，治疗后两值均有所提高，但治疗前后对比未发现有统计学差别。提示免疫学紊乱不仅限于T4与T8数量的变化。
症状
此症起病情况不一，症状表现多样，轻者为孤立的无痛性骨病变，重者为广泛的脏器浸润伴发热和体重减轻。现就常见的受累器官分述如下：
1．皮疹：皮肤病变常为就诊的首要症状，皮疹呈各种形状。婴儿急性患者的皮疹主要分布在躯干、头皮发际和耳后，开始为斑丘疹，很快发生渗出（类似于湿疹或脂溢性皮炎），可伴有出血，而后结痂、脱屑，最后留有色素白斑，白斑长时不易消散。各期皮疹可同时存在或一批消退一批又起。在出疹时常有发热，同时肝脾肿大，皮疹消退时肝脾缩小，热亦缓解。慢性者皮疹可散见于各处，初为淡红色斑丘疹，渐凸起，颜色转为棕红、棕黄或黄色，形成丘疹或疣状结节。消退时中央下陷变平，有的呈暗棕色，极似结痂水痘。最后局部皮肤变薄稍凹下，略具光泽或少许脱屑。皮疹既可与其他器官损害同时出现，也可作为唯一的受累器官而存在，常见于1岁以内的男孩。
2．骨病变：骨病变几乎见于所有的LCH患者。据Slater和Swarm观察了686例骨嗜酸肉芽肿病例后指出，51%患者诉说单纯骨痛，22%有痛肿，21%为单纯局部肿胀。单个的骨病变较多发性骨病变为多，主要表现为溶骨性损害。以头颅骨病变最多见，下肢骨、肋骨、骨盆和脊柱次之，颌骨病变亦相当多见。在X线平片上多表现为边缘不规则的骨溶解，颅骨的破坏从虫蚀样改变直至巨大缺损或呈穿凿样改变，形状不规则，呈圆形或椭圆形缺损，边缘锯齿状。初发或进展病灶边界模糊，且常见颅压增高，骨缝裂开或交通性脑积水，可伴有头痛。
3．淋巴结：LCH的淋巴结病变可表现为三种形式：①单纯的淋巴结病变，即称为淋巴结原发性嗜酸细胞肉芽肿；②局限性或局灶性LCH的伴随病变，常牵涉到溶骨性损害或皮肤病变；③作为全身弥散性LCH的一部分，常累及颈部或腹股沟部位的孤立淋巴结，多数患者无发热，少数仅有肿大淋巴结部位疼痛。单纯淋巴结受累，预后多良好。
4．耳和乳突：LCH的外耳炎症常为耳道软组织或骨组织朗格汉斯细胞增殖和浸润的结果。有时很难与弥漫性细菌性耳部感相区别。大约有10%患者耳部病变为LCH的唯一症状。主要表现外耳道溢脓、耳后肿胀和传导性耳聋，CT检查可显示骨与软组织二者病变。乳突病变包括乳突炎、慢性耳炎、胆脂瘤形成和听力丧失。有时须做乳突切除方可确诊。
5．骨髓：正常情况下骨髓内没有LC，甚至侵犯多部位的LCH也难看到骨髓内有LC，但可能见到其他的树突状细胞。而LC -旦侵犯骨髓，患者可出现贫血、白细胞减低和血小板减低，但骨髓功能异常的程度与骨髓内LC浸润的数量不成正比。有人报告，如患者全身发热、皮疹和脾肿大伴血小板减少，常提示骨髓功能受累。仅凭骨髓内出现LC，不足以作为LCH的诊断依据。
6．胸腺：胸腺是LCH常常累及的器官之一。据北京儿童医院23例尸检材料的结果，有15例胸腺受累，占65%。形态学改变包括胸腺严重发育不良、变形和非特异性变化等。大多数LCH患者存在原发或继发性T细胞异常。对局灶性LCH，可见胸腺破坏和囊肿形成。胸腺的萎缩、胸腺上皮细胞的破坏以及发育不良等改变可能为自身免疫过程的结果。
7．肺：LCH的肺部病变可作为全身病变的一部分，也可能单独存在，即所谓原发性肺LCH。任何年龄都可出现肺部病变，但婴儿更多见。表现为轻重不等的呼吸困难、缺氧和肺的顺应性变化。重者可出现气胸、皮下气肿，极易发生呼吸衰竭而死亡。成人肺部病变常出现在20～30岁的吸烟患者。肺部x线检查多为肺纹理呈网状或网点状阴影，颗粒边缘模糊，不按气管分支排列。有时肺野呈毛玻璃状，但多数病例肺透光度增加，常见小囊状气肿，重者呈蜂窝肺样。可伴间质气肿、皮下气肿或气胸。不少患者可合并肺炎，此时更易发生肺囊性改变。肺炎消退后，囊性变亦可消失，但网粒状改变更为明显。久病者可出现肺纤维化。肺功能检查常表现限制性损害。用支气管肺泡灌洗的方法和单克隆抗体CDla标记LC，发现吸烟者肺内存在小量的LC。由此认为成人型LCH与吸烟引起肺内LC增殖有关。
8．肝脏：全身弥散性LCH常侵犯肝脏。肝脏受累部位多在三角区，受累的程度可从轻度的胆汁淤积到肝门严重的组织浸润，出现肝细胞损伤和胆管受累，出现肝功能异常、黄疸、低蛋白血症、腹水和凝血酶原时间延长等，进而可发展为硬化型胆管炎、肝纤维化和肝功能衰竭。肝硬化也可引起门脉高压和食管静脉曲张。仅少数病例可见肝实质内的典型肉芽肿。部分患者的肝肿大也可由肝门淋巴结肿大引起的阻塞性疾病或全身单核巨噬系统反应性增生，特别是肝库普弗细胞增殖所造成，而非LCH细胞的直接浸润。
9．脾脏：弥散性LCH常有脾脏肿大，伴有外周血一系或多系血细胞减少。其原因可能为脾脏的容积扩大，造成血小板和粒细胞的阻滞而并非破坏增多。受阻滞的血细胞与外周血细胞仍可达到动态平衡，故出血症状并非常见。
10．胃肠道：胃肠道病变常见于全身弥散性LCH，症状多与受累的部位有关，以小肠和回肠最常受累，表现呕吐、腹泻和吸收不良，长时间可造成小儿生长停滞。如受累在大肠，则以腹泻为主，或可有便血。以内镜在病变部位采取活组织做病理检查，可发现有组织细胞浸润。
11．中枢神经系统(CNS)：LCH有中枢神经受累并非少见，最常见的受累部位是丘脑二垂体后叶区。弥散性LCH可有脑实质性病变。Grois报告72例有CNS受累的患者，其中14例有颅骨缺损，9例无其他任何器官损害。58例(81%)发展为中枢神经疾病。大多数患者的神经症状出现在其他部位LCH的若干年后，常见有共济失调、构音障碍、眼球震颤、反射亢进、轮替运动障碍、吞咽困难、视物模糊等。由丘脑和/或垂体颈肉芽肿引起的尿崩症可先于脑症状或与脑症状同时或其后发生，也可为CNS的唯一表现。58例中有45例(75%)发生尿崩症，而尿崩症占整个LCH的20%～25%。4年的累积危险率为42%，常见于全身受累或有颅骨缺损的病例。颅骨病变可经硬膜外扩展到硬脑膜，然后进入脑实质。LC浸润的部位可在软脑膜、血管周围或肉芽肿内。尸检材料也发现在大脑、小脑、基底节、脑桥、视神经交叉、视神经和丘脑一垂体轴。
诊断
此症传统的诊断方法是以临床、X线和病理检查结果为主要依据，即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊。鉴于朗格汉斯细胞具有特殊的免疫表型和超微结构，国际组织细胞协会在1987年建议将此症确诊的可信度分为3级(见表1)，以提高LCH诊断的准确性。这既有利于此症与其他类型的组织细胞增生症相鉴别，也有利于国际间诊断标准的统一，为加强国·际间交流和进一步开展深入研究所必须。
表1诊断可信度分级
治疗
全身疾病的治疗：对全身弥散性LCH患者仍应优先考虑全身化疗。近20年来，国内外对化疗的方案做了不少探索，找到了较为有效的药物和有效的方案。Lahey对27例LCH患者仅用支持疗法和64例首先单用或联合应用化疗或放射治疗，结果治疗组的存活时间显著长于非化疗组。美国西南肿瘤化疗组( CCSG)比较了长春新碱(VCR)、长春碱(VBL)和环磷酰胺|环磷酰胺|环磷酰胺(Crx)的治疗效果，应用VCR1.5～2mg/(m2·w)，VBL5～6.5mg/( m2·w)，CTX2.5～ 5mg/(kg·d)，有效率分别为50%，55%和65%，效果相近。CCSG应用另外3种方案，即VBL单用，VCR+环磷酰胺|环磷酰胺|泼尼松[Pred40～60mg/( m2·d)]和6-巯基嘌呤(6MP)+Pred，取得相同效果．缓解率为45%～65%。Smith和西南肿瘤组(SOG)单用瘤可宁的缓解率为56%，如加用Pred缓解率为64%。所有以上研究仅限于初步的有效性研究，未做过进一步随访。
