混合性结缔组织病
别名：Sharp综合征概述
混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease,MCTD)是Sharp于1972年提出的一种新的结缔组织疾病。该病的特征为临床上有类似系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症、多发性肌炎和类风湿关节炎的混合表现，并伴有血清学上高滴度的抗RNP抗体。但目前对MCTD究竟代表一独立疾病，还是SLE、PSS或多肌炎的亚型，或者是重叠综合征的一个类型，颇有争论。
病因
MCTD和其他许多结缔组织病一样，目前病因尚不明确。但遗传因子的作用不容忽视。大量研究表明，HLA抗原系统与各种结缔组织病的疾病易感性、临床分型、自身抗体的特异性以及患者临床表现的多样性都密切相关。
症状
MCTD的典型临床表现主要包括：多关节炎、雷诺现象、肿胀手或指端硬化、肺部病变、炎症性肌病和食道运动减弱。此外也可有发热、淋巴结病变、脱发、颧部红斑、浆膜炎和心肾疾病，但较为少见。有些患者在疾病初始即出现典型重叠性征群，同时伴有抗U1RNP抗体则诊断即可明确，但有些患者早期仅有较少症状如雷诺现象、关节痛、肌痛和手肿胀尚不足以下肯定诊断，可称为未分化的结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)，继续随访观察，以明确诊断。
1．皮肤
本病患者多数伴有皮肤损害（占80%）。其主要特征为手和手指的肿胀，手指呈腊肠样，可见于2/3患者。皮肤可有绷紧和变厚呈硬皮病样改变，偶然呈广泛分布，但弥漫性累及的罕见。40%患者可有狼疮样皮疹包括面颊部皮损和慢性疤痕性盘状病变，狼疮带试验可呈阳性。此外亦可有弥漫性血管炎改变，眼睑的紫丁香样变色以及甲周手和脸部的毛细血管扩张。部分患者可有皮肤局限性色素减退或色素沉着。
2．雷诺现象
由手指或足趾小动脉的阵发性痉挛所引起的雷诺现象可见于85%以上的本病患者，它常发生于其他临床表现数月甚至数年之前。但像SSc患者因严重血管痉挛可致指端缺血性坏死或溃疡，在本病中极少发生。
3．关节
75%患者有炎症性多关节炎，虽然常为非畸形性的，但其表现类似RA的关节病变。放射线检查显示25～60%患者具有侵蚀性病变。与掌部腱鞘炎相关的手的外屈肌群紧张可能在MCTD中特别显著。
4．肌肉
近端肌常有压痛和无力。肌酸磷酸激酶和血清谷草转氨酶可明显升高，肌电图示典型的多发性肌炎变化。肌肉活检显示肌纤维变性，血管周围和间质有浆细胞和淋巴细胞浸润。
5．食管
通过连续食管摄影研究发现本病患者常有食管运动减低，但临床上很少有吞咽困难的症状。食管远端2/3处的蠕动幅度减低和食管上下二端括约肌压力降低是本病的特征性改变。
6．心脏
本病的心脏累及以儿童较成人为多见。应用糖皮质激素（简称激素）治疗有效。肺动脉高压常见，较难治疗。少数患者可有二尖瓣脱垂。此外还可有心肌炎、心律不齐及传导阻滞。
7．肺
肺部病变在MCTD中常见，但在早期常不明显，晚期才显著。有人作前瞻性研究表明本病80%的患者有肺部病变，其中69%是无症状性的。早期应用适量激素可使部分患者的临床症状和体征明显改善。但肺部病变进展的结果可导致肺间质纤维化和肺功能损害，引起用力后呼吸困难或肺动脉高压，这和肺部增殖性血管病变有关。在一组长期随访的MCTD伴肺动脉高压患者中，最常见的临床表现为呼吸困难，其次为胸膜痛和双侧肺底啰音。胸片检查示30%的患者有不规则的小片状阴影，主要见于肺底及中肺野。
8．神经病变
约10%的本病患者有神经系统异常，其中以三叉神经痛最为常见，此外可有包括器质性精神综合征、血管性头痛、非化脓性脑膜炎、癫痫和外周神经病变。
9．肾脏
Sharp本人于1972年最早描述过本病的临床特征时，特别强调了本病很少累及肾脏，并认为激素对肾病十分有效，预后良好。但经20年长期观察发现，本病的肾脏病变并非少见，综合各方报道肾炎的发生率约为28%，部分病例死于肾功能衰竭。Kitadou等报道30例MCTD中11例伴有肾炎，其中3例需作血液透析，另9例应用激素大多有效。
10．其他临床表现
约1/3患者可有发热和淋巴结病变，可有肝脾肿大，但肝功能损害不常见。患者常有中度贫血和白细胞减少，而血小板减少及溶血性贫血偶见。本病患者常伴有干燥综合征或乔-本甲状腺炎。或乔一本甲
诊断
MCTD是否系一独立的风湿性疾病仍有争议。主要是因为没有单一的临床或实验室特征是具诊断性的。但是有一些临床表现和实验室检查有助于MCTD和其他系统性风湿性疾病相鉴别。1986年8月在东京召开的混合性结缔组织病和抗核抗体的国际学术讨论会上，Sharp（美国），Kasukawa（日本）和Alarcon-Segovia（墨西哥）3位学者分别提出了各自的关于MCTD分类的诊断标准（表1）。
Sharp | Kasukawa | Alarcon-Segovia | |
诊断标准 | 1．主要标准 (1)肌炎（重度） (2)肺部累及 ①CO弥散功能<70% ②肺动脉高压 ③肺活检示增殖性血管损伤 (3)雷诺现象或食管蠕动功能降低 (4)肿胀手或手指硬化 (5)抗ENA≥1：10000，抗U1RNP(+)及抗Sm(-) 2．次要标准 (1)脱发 (2)白细胞减少或小于4×109/L (3)贫血：血红蛋白女性<100g/L，男性<120g/L (4)胸膜炎 (5)心包炎 (6)关节炎 (7)三叉神经病变 (8)颊部红斑 (9)血小板减少(<100×109/L) (10)肌炎（轻度） (11)有手背肿胀既往史 | 1．常见症状 (1)雷诺现象 (2)肿胀手 2．抗RNP抗体阳性 3．混合性表现 (1)SLE样表现 ①多关节炎 ②淋巴结病 ③脸部红斑 ④心包炎或胸膜炎 ⑤白细胞减少(<4×109/L) ⑥亦小板减少(<100×109/L) (2)硬皮病样表现 ①指端硬化 ②肺闻质纤维化，肺限制性通气障碍(%VC<80%)，肺弥散功能下降(CDLco<70%) ③食管蠕动功能障碍或扩张 (3)多发性肌炎样表现 ①肌无力 ②血清肌酶增高 ③EMG示肌源性损伤 | 1．血清学表现 抗RNP抗体(+)，且滴度大于1：1600（间接血凝法） 2．临床表现（至少3项以上） (1)肿胀手 (2)滑膜炎 (3)肌炎（实验室检查或活检证实） (4)雷诺现象（至少2指或2指以上） (5)指端硬化 |
确诊 | 1．4个主要标准(+) 2．血清学：抗RNP抗体(+)，滴度>1：4000，需除外抗Sm抗体(+) | 1．常见症状中1项或2项(+) 2．抗RNP抗体(+) 3．混合性表现1，2，3的3项中至少2项(+) | 1．血清学表现(+) 2．至少3项临床表现(+) 3．如果临床表现是肿胀手、雷诺现象及指端硬化(+)，则需要加上另处2项中1项或2项(+)， 才能确诊 |
可能诊断 | 1．临床 (1)3个主要标准(+) (2)2个主要标准（1，2或3）(+)及2个次个标准(+) 2．血清学：抗RNP抗体(+)，滴度>1：1000 | ||
可疑诊断 | 1．临床 (1)3个主要标准(+) (2)2个主要标准(+) (3)1个主要标准(+)或3个次要标准(+) 2．血清学 (1)无要求 (2)抗RNP抗体(+)，滴度≥1：100 (3)抗RNP抗体(+)，滴度≥1：100 | ||
排除诊断 | 无 |
治疗
一般而论，糖皮质激素对本病的关节炎、皮疹、浆膜炎、肌炎、贫血、白细胞减少和肾炎有良好反应。但轻度的关节炎症可用非甾体抗炎药(NSAIDs)，如布洛芬或萘普生控制；皮肤损害可用抗疟药如氯喹治疗。肾炎则以环磷酰胺静脉冲击治疗，按0.5～10g/m2体表面积，每月1次，合并小剂量糖皮质激素以控制肾外表现为宜。对有侵蚀性关节炎而无肾累及者则宣及早应用金制剂或青霉胺治疗。糖皮质激素对间质性和限制性肺病变可能有效亦可无效。本文作者体会MCTD患者的硬皮病样表现是十分难治的，总的来说约2/3的MCTD患者对治疗有较好的效果。
