阵发性血红蛋白尿
别名：Marchiafava-micheli综合征概述
阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是获得性多能造血干细胞基因突变引起的克隆性疾病。患者的血细胞结构异常，不能生成糖肌醇磷脂(GPI)联结蛋白，致使其对血清中补体异常敏感而发生慢性血管内溶血。正常的造血功能减低。患者临床主要表现为反复、间歇发作的血红蛋白尿及溶血性贫血，可伴全血细胞减少或血管栓塞。病情迁延不愈，生存期可以很长，部分患者可以自然缓解。死亡原因主要为感染（国内）及血管栓塞（国外）。
病因
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种获得性疾病，从来没有先天发病的报道（先天性CD59缺乏除外），也没有家族聚集倾向。致使造血干细胞发生病变的确切原因尚不清楚。
PNH是造血干细胞基因突变引起的克隆病，病态细胞与正常细胞同时存在，病态血细胞都来自同一克隆，证据是：在G6PD同工酶呈杂合子的女性PNH患者中，不正常的红细胞都具有同一种同工酶，说明异常细胞都出自同一来源；近年来用分子生物学方法分析女性患者x染色体灭活类型，也可发现异常细胞都属同一类型；用流式细胞仪技术可以看到PNH患者的外周血和骨髓中总是异常与正常细胞同时存在，而异常细胞都具有同样的不正常（如细胞表面缺乏CD59），而患者的正常血细胞则呒此种异常，说明有两种细胞来源；PNH患者的异常细胞可以查到磷脂酰肌醇糖苷-A(PIG-A)基因突变，而同一患者的正常细胞则无此突变，进一步说明两者来源不同；少数从PNH转变为急性白血病的白血病细胞可具有PNH膜蛋白缺失的特征，说明白血病来自原有的PNH克隆。鉴于同- PNH患者的异常细胞缺失膜蛋白的程度可有不同，还有一些患者的PIG -A基因突变类型可不只一种，因此推测有的PNH可能有一个以上异常克隆。PNH患者的红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板等皆有膜蛋白缺失，可以想象基因突变必然发生在很早期的造血于细胞。但是为何PNH患者发生基因突变，有何外来的致突变原(mutagen)，尚不明了。此外，鉴于PNH患者常有一个以上的异常克隆，即有一种以上的PIG-A基因突变；另外，2002年Horikawa K等还报告：一个与PNH发病无关的次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(Hypoxanthine-Guanine pho-phoribosyltransferase,HPRT)基因，在PNH患者中也易发生突变，换言之，PNH患者有PIG-A爽变同时有HPRT突变者明显比没有PIG-A突变的正常人为多。因而提示：除外界的致突变原外，是否患者还有内在的基因不稳定性(Gene Instability)。但Purow DB等1999年也曾对PNH患者的两个无关基因即HPRT及TcR基因进行观察，结果表明：个别PNH患者同时具有上述两基因之一的突变，而多数患者这两基因没有改变。因而PNH患者是否具有普遍的基因不稳定性尚待进一步证实。
PNH患者的异常克隆不具有自主的无限扩增的本质，但毕竟要有一定的扩增能力，才能使异常细胞增多到足以产生疾病表现。鉴于PNH常与再生障碍性贫血(AA)相互转化或同时存在，因而想到两者是否在病因上也有关联，即PNH克隆只有在正常造血细胞受抑制时才得以扩张。这样，就要在致突变原之外，还要想到能引起AA的诸多病因，如由于某种因素如病毒、药物等所致的能抑制造血细胞的自身免疫性疾病等。这就是PNH的双重病因或二步发病的观点。
症状
1．贫血：绝大多数患者有不同程度的贫血，常为中、重度。由于贫血大都是缓慢发生的，患者常有较好的适应能力，所以往往血红蛋白虽低但仍能活动，甚至工作。此外，由于长期血管内溶血，皮肤有含铁血黄素沉积，因而脸面及皮肤常带暗褐色。
2．血红蛋白尿：典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续二三天，不加处理自行消退，重者一二周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有些患者偶然发作或数月发作一次，另有一些患者虽然尿色不深，但尿潜血持续阳性。还有约25%的患者在很长的病程或观察期内从无发作。能引起血红蛋白尿发作的因素有感冒或其他感染、输血、服用铁剂、劳累等。血红蛋白尿发作时可有发冷发热、腰痛、腹痛等症。至于为何有的患者在睡眠时血红蛋白尿加重，没有很好的解释。有人提出可能由于睡眠时经肠道吸收细菌脂多糖较多，激活补体所致；王毓洲2000年的观察表明：PNH患者睡眠时血pH值无明显改变、补体3激活产物C3d略有增加，与正常人一样。
3．出血：约1/3的PNH患者有轻度出血表现，如皮肤、牙龈出血，女性患者也可月经过多，个别人有大量鼻出血、眼底出血、术后大出血等。
4．黄疸：不到一半PNH患者有轻度黄疸。
5．肝脾肿大：多数患者没有肝脾肿大，约1/4 PNH患者只有轻度肝肿大，不到15%有轻度脾肿大。
并发症
1．感染：PNH患者容易遭受各种感染，特别是呼吸道和泌尿道感染，感染又可诱发血红蛋白尿发作。在我国，严重的感染往往是PNH患者死亡的主要原因。
2．血栓形成：不同部位的血栓形成在欧美的PNH病例中占23%～50%，是这些地区PNH患者的主要死亡原因。而在我国血栓形成合并症远比欧美为少。我国、泰国、日本的报告都不超过10%。国内病例的特点是血栓发生在单一部位者多，多发者少，浅部位血管多，累及重要脏器者少。下肢静脉栓塞最多，其次为脑血栓形成，极个别有门静脉或肠系膜血栓形成。而据Hillmen(1995)分析的80例患者中39%曾发生静脉栓塞；在41处静脉栓塞中，肝静脉、肠系膜静脉、大脑静脉最多见，肺栓塞也相当多见，另外也有下腔静脉、脾、肾静脉栓塞，1/4在肢体深静脉或浅静脉。此外有6例为心肌梗塞，2例为脑梗塞。总体看是静脉栓塞比动脉多，累及脏器的严重栓塞多。
3．胆石症：PNH作为长期溶血病合并胆石症者并不像想象的那么多。据国内报告不过4%，可能由于无症状，实际病例会更多些。
4．肾功能衰竭：PNH患者肾内有含铁血黄素沉着，但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋白尿及/或血中尿素氮增高。有人认为若长期仔细观察可发现本病患者的肾功能逐渐减低。感染或严重的溶血可引起急性肾功能衰竭，但经处理往往可以恢复。近年用磁共振影像分析发现，大多数PNH患者的肾皮质信号强度减弱，提示有含铁血黄素沉着，为长期血管内溶血的结果，自身免疫溶血性贫血的患者则无。
5．其他长期贫血：可发生贫血性心脏病，严重者可致心力衰竭。个别患者有致死的严重出血如脑出血、消化道出血。此外，因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。
诊断
本病虽称阵发性睡眠性血红蛋白尿症，但并非都有血红蛋白尿，即使有也不一定是发作性，更非必然在睡眠时出现。而且只有少数患者以血红蛋白尿为首发表现。据国内651例综合资料，54.9%是以贫血、18.3%以贫血及出血为最初表现，经过相当一段时间才出现血红蛋白尿，甚至从无肉眼可见的血红蛋白尿。只有22.5%以血红蛋白尿为首发表现。再加上合并症和疾病的转化等，临床表现多种多样，致使PNH患者常常不能得到及时诊断，乃至长时间漏诊、误诊。在有血红蛋白尿或有长期慢性贫血的患者，特别是伴有白细胞和/或血小板减少而骨髓又增生活跃者，都应在鉴别诊断中想到本病。确诊本病需要一些实验室诊断方法。1987年我国制定的诊断条件如下：
1．临床表现符合PNH。
2．实验室检查Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或含铁血黄素检查)等项中，符合以下条件之一者可成立诊断：两项以上阳性；一项阳性，但具下列条件：两次以上阳性，或只一次阳性然而结果可靠（操作正规、有阳性及阴性对照、即时重复仍阳性）；有肯定的血红蛋白尿发作或有血管内溶血的直接或间接证明；能除外其它溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫溶血性贫血、C6PD缺乏、阵发性冷性血红蛋白尿症等。
治疗
1．免疫抑制剂：治疗根据国外和国内经验，单独或联合应用ATG、ALG、环孢菌素A等免疫抑制剂治疗，对伴有骨髓增生不良的患者可有一定疗效，对以溶血为主的PNH则无效或效果较差。然而，根据双重发病机制的设想，前述免疫抑制剂的应用还是合理的。韩国Cho SG等2001年报告，给一例PNH患者用大剂量环磷酰胺|环磷酰胺|环磷酰胺预处理，然后给予同基因造血干细胞，结果缓解后l2个月又复发，作者认为当初应加用ALG。另有个别报道用ATG治疗后PNH克隆暂时减少，认为可能是ATG激活补体经典途径，使PNH细胞发生溶血而导致PNH克隆减少。
2．减轻溶血发作的方法：平时应注意避免易引起溶血发作的诱因如感冒、某些药物等。针对已经发生的溶血最常用的治疗是用肾上腺皮质激素，以减少或减轻正在发生的血红蛋白尿。开始时可用环磷酰胺|环磷酰胺|泼尼松30～40mg，发作停止后剂量减半，然后逐渐继续减量直至最小用量。许多患者无需维持量，若用环磷酰胺|环磷酰胺|泼尼松作维持治疗，应用最小量。另外常用的还有维生素E，每日300mg，分3次服，但效果并不肯定。国内还有人试用防溶灵（杨梅树根皮）、阿魏酸钠（当归有效成分）、山莨菪碱(654-2)、普鲁卡因静脉点滴等。
国外有个别人试用环磷酰胺|环磷酰胺|氨苯砜、环磷酰胺|环磷酰胺|甲硝唑，然而大都没有充分的理论依据和多家验证，没有公认的疗效。我院曾对有持续不停的严重溶血而骨髓增生良好的PNH患者在频繁输红细胞的同时给用小剂量瘤可宁（前苏联曾有人用环磷酰胺|环磷酰胺|环磷酰胺，另有人用6MP），设想能使异常造血细胞有所减少，有些患者有效；也曾试用过极小剂量的氯喹，但所试例数都很少，很难肯定说明效果。有人企图用联合化疗的方法以去除异常造血细胞，结果病情可有一个时期的改善，但异常克隆不能彻底清除，仍不免复发，同时因为化疗对正常造血细胞也有影响，可引起严重骨髓抑制，发生致死性的感染，应该慎行。目前也在研究抑制补体激活的新药物，有人指出肾上腺皮质激素的作用机制之一也是抑制补体，另外有人提到环磷酰胺|环磷酰胺|肝素既可抑制补体又可防治血栓，有一箭双雕的作用，然而需要进一步证实其真正效果。还有人用细胞工程的方法将正常细胞上的CD59转给缺失CD59的异常细胞，可纠正其对补体的敏感，但毕竟这只能有暂时效果，新生的异常细胞仍无CD59。
3．贫血的治疗：针对骨髓增生不良可试用康力隆、丙酸睾丸酮、丹那唑等。若有缺铁的实验室证据可给小量铁剂（普通剂量的1/5～1/10，用量大可诱发血红蛋白尿）。缺乏环磷酰胺|环磷酰胺|叶酸者应予补充。严重或发展较快的贫血可输红细胞或经生理盐水洗涤的红细胞，以免诱发血红蛋白尿的发作。近年来还有人试用大剂量红细胞生成素（500U/kg体重，每周3次），据说用药半年以后有的患者有效，然而也是例数不多，不能有肯定结论。
