变应性肉芽肿性血管炎
别名：Churg-strauss血管炎概述
Churg-Strauss综合征(Churg-Strauss syndrome，CSS)是一类病因不明、主要累及中、小动脉的系统性坏死性血管炎，病理特征为受累组织有大量嗜酸性粒细胞浸润和血管外肉芽肿形成。CSS发病可能与免疫异常有关。多数患者外周血嗜酸性粒细胞增多，伴有哮喘或变应性鼻炎，主要受累器官为肺、心、肾、皮肤和外周神经。治疗首选药物为糖皮质激素，一般疗效良好，病情严重时需加用免疫抑制剂。近年来CSS预后明显改善，但侵犯重要脏器以及治疗延误者常预后不佳。
病因
CSS病因尚不清楚，可能同其他系统性坏死性血管炎一样，发病机制与免疫异常有关。
尽管临床表现及病理特点均提示CSS可能是一变态反应性疾病，但迄今尚未找到某一特异性抗原，患者也常无家族过敏史，过敏试验阳性者很少。寄生虫感染可伴有嗜酸性粒细胞增多，若幼虫在肺血管组织中移行，常出现支气管哮喘和肺浸润等肺部表现，但真正引起典型CSS者仅见1例胆道蛔虫感染者。PAN常与乙型肝炎病毒感染有关，但在CSS中仅报告1例患者出现乙型肝炎病毒和抗HIV抗体。还有人认为部分CSS患者与遗传过敏性体质(atopic)有关，对抗原刺激敏感性增高，诸如反复支气管霉曲菌感染或反复注射脱敏剂，但尚未被完全接受。本病是否与HLA有关，目前还不清楚。
糖皮质激素和免疫抑制剂是治疗本病的有效药物以及其他大量事实均表明CSS发病与免疫异常密切相关。血循环免疫复合物及低补体血症在CSS中虽远不及系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病多见，但用免疫组化法仍可发现血管壁处有抗IgM和抗C1q的结合，还可发现其他免疫复合物沉积于血管壁，提示免疫复合物与组织损伤有关。目前在CSS发病中引人注目的是嗜酸性粒细胞、IgE、某些细胞因子及抗嗜中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)。
嗜酸性粒细胞一方面有吞噬抗原抗体复合物、细菌以及其他颗粒物质的作用，另一方面也可造成组织损伤，尤其是对心脏的损伤。嗜酸性粒细胞增多是广泛组织损伤的重要原因之一，如Loffler心内膜炎。CSS也可能如此，活化的嗜酸性粒细胞增生，沉积于各组织，产生一系列连锁的异常反应。
血清中IgE升高是本病特点之一，部分患者缓解期恢复正常，复发时又升高，提示IgE与血管炎密切相关。可能是抗IgE抗体促进免疫复合物沿内皮细胞基底膜沉积，造成血管内皮损害。
肉芽肿形成可能同T细胞对自身抗原以及细胞因子刺激有关，本病可有广泛肉芽肿形成，因此有人假设对肉芽肿形成有影响作用的细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α以及γ-干扰素可能在CSS发病中起着关键作用。
ANCA在间接免疫荧光镜下可分为2型：p-ANCA和c-ANCA。此抗体在系统性坏死性血管炎的发病机制以及诊断中有重要意义。在CSS中多为p-ANCA，急性期可能绝大多数阳性，病情缓解很快消失，如Tervaert等报道13例患者中11例阳性，10例为p-ANCA，1例为c-ANCA；Donoghme等报道7例CSS中，5例p-ANCA阳性；Graskin等也报道14例患者中9例ANCA阳性。ANCA经常在CSS中出现，进一步提示本病可能是自身免疫性疾病。
症状
典型的CSS病程分为3期，前驱期、血管炎期和血管炎后期。前驱期出现多种过敏性疾病的症状，以呼吸道表现为主，包括变应性鼻炎、鼻息肉病、哮喘和支气管炎，此期持续数年后进展至血管炎期。血管炎期初起时多伴有全身症状，如全身不适、消瘦、发热等。腿部肌肉痉挛性疼痛常是血管炎期重要的早期症状，尤其是腓肠肌，应引起重视。由于受累血管广泛分布，此期临床表现复杂。血管炎可急性发作，急剧恶化，威胁生命。血管炎后期临床表现类似予前驱期，通常为严重的哮喘，还包括系统性血管炎引起的一系列继发性改变，如高血压、慢性心功能不全、外周神经损伤后遗症等。外周血嗜酸性粒细胞增多在CSS任何时期均可短暂发作，可反映疾病活动，但也可能与病情无关。嗜酸性粒细胞浸润组织通常与外周血嗜酸性粒细胞增多有一定关系，但也不完全如此，主要发生在肺、胃肠道和心脏。浸润肺时与Loffler综合征类似，浸润胃肠道出现与嗜酸性粒细胞性胃肠炎相似的症状。
1．呼吸系统
变应性鼻炎往往是CSS初始症状，发病率约为70%，伴有反复发作的鼻窦炎、副鼻窦炎和鼻息肉。主要症状为鼻塞，排出脓性或血性分泌物，息肉严重时阻碍呼吸，需手术切除。鼻粘膜可呈颗粒状易碎的结痂，偶有鼻中隔穿孔。鼻粘膜活检常见肉芽肿伴嗜酸性粒细胞浸润，但血管炎少见。
哮喘是CSS主要表现之一，发病率82～100%，一般平均在哮喘发作后8年左右才进展到血管炎期，最长者可达30年。发病初期症状较轻，发作次数较少，甚至可能不被察觉，逐渐加剧，无诱因频繁发作，一般药物不易控制。哮喘发作的严重程度与系统性血管炎损害无明显一致性，报道58%患者于血管炎发作时哮喘反而缓解，但也有部分患者随血管炎出现而哮喘加重。哮喘也是血管炎后期的主要症状之一，需长期用糖皮质激素控制。
肺内浸润性病变也是CSS呼吸系统主要表现之一，在72～93%患者中可出现，一般较短暂，可迅速消失，呈斑片状，边缘不整齐，弥漫性分布，无肺叶或肺段分布特点，也没有特定的好发部位。浸润也可呈结节状，但与韦格纳肉芽肿不同，很少形成空洞。肺内浸润性改变是由于大量嗜酸性粒细胞浸润肺组织而引起。如果浸润严重，可造成慢性嗜酸性粒细胞性肺炎。
约30%有胸膜受累，出现胸腔积液和胸膜摩擦音。肺出血是本病少见并发症之一，病情严重，表现为咯血、呼吸困难、低氧血症、24小时内血红蛋白下降超过15g/L、放射线检查示肺部广泛阴影。
2．皮肤
各种皮疹是CSS血管炎期常见表现之一。发病率高于PAN，达70%左右，Strauss等将皮肤病变分为3大类：红斑丘疹性皮疹，类似于多形红斑。出血性皮疹，小者为瘀点，大者可为广泛瘀斑，有时伴有坏死。出血性病变一般为可触性，常出现类似于过敏性紫癜(Henoch-Schoenlein purpura)的荨麻疹。皮肤或皮下结节。
3．类病变可同时表现，也可单独出现，其中皮肤和皮下结节对CSS有高度特异性，因为此处活检往往能显示CSS典型的组织病理学改变，而其他皮疹活检通常只是白细胞破碎性血管炎。皮疹常见于四肢伸肌和屈肌表面，尤其是肘部伸肌处，其次是指（趾）处。皮疹直径一般在2mm至2cm，颜色鲜红至紫红，部分皮疹中央结痂，形成溃疡，系表皮血管动脉炎或结节崩解引起。皮疹质地多较硬，有时触痛，尤其是压力增高和中央形成溃疡者。病变极少融合，偶尔可成群分布。位于头部的皮疹常不活动，与皮下组织紧密结合。多数患者皮疹消退较快，不留疤痕。但皮下结节持续时间较长，2～3个月内愈合，残留疤痕。此外，CSS还有两类非特异性皮肤表现，下肢网状青斑和面部或眶周紫红色斑。皮肤病变常为血管炎期的早期表现，此时可无重要脏器受累。
3．心脏受累
心脏是CSS主要靶器官之一。早在1951年，Churg和Strauss就报告多数患者死于难治性心力衰竭。近年来由于及时治疗，死予心脏受累者已大为减少，但仍有一半死亡者与心脏受累有关。引起心脏病变的主要原因是嗜酸性粒细胞浸润心肌以及冠状动脉血管炎，主要病变为急性缩窄性心包炎、心力衰竭和心肌梗塞；二尖瓣脱垂在CSS中也较常见。最初的表现多是心电图异常，出现心包摩擦音或房性奔马律，如果不及时治疗，常发生不可逆性改变，形成心肌梗塞或难治性心力衰竭。有报道冠状动脉可形成局限型CSS，引起冠状动脉破裂而猝死。
4．神经系统
66～98%患者出现神经系统损害，常为血管炎期的早期表现之一，如有报道38%的患者以外周神经受累为主要临床表现，无重要脏器损害。常见病变为多发性单神经炎，可进展为对称性感觉运动末梢神经病。本病较少累及中枢神经系统。最常见的颅神经病变是缺血性视神经炎。颅神经麻痹极少见，偶有Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ颅神经损害报道。脑出血或脑梗塞现已不常见，但后果严重，是本病致死第二位常见的原因。引起脑出血或脑梗塞的原因可能是高血压及颅内血管炎。
5．消化系统
本病可侵犯消化系统各器官，出现多种临床表现。大量嗜酸性粒细胞浸润胃肠道时，表现为嗜酸性粒细胞性胃肠炎，症状以腹痛、腹泻及消化道出血常见。穿孔往往是由严重的胃肠道粘膜受损引起。部分患者粘膜下嗜酸性粒细胞浸润严重伴肉芽肿形成，出现结节性肿块，压迫胃肠道，引起胃肠梗阻。嗜酸性粒细胞还可侵犯浆膜，引起腹膜炎，表现为腹水，内含大量嗜酸性粒细胞，颇具特征性。结肠受累少见，表现为以回盲部和降结肠为主的多发性溃疡。病变侵犯肝脏或大网膜时常形成腹部包块。CSS还可在早期侵犯胆囊，文献中报道4例急性非钙化性胆囊炎，均为本病初始表现。
6．肾脏
早年认为CSS肾脏损害者少见，在1977年的一组资料中，30例患者仅1例肾脏受损，最终发展为肾功能衰竭。近来发现本病肾脏受累并不少见，一组资料表明84%患者出现各种肾脏病变，大多数病情较轻，也有病情严重者。CSS肾脏受累与韦格纳肉芽肿及PAN不同，主要表现为镜下血尿和（或）蛋白尿，可自行消退，极少进展至肾功能衰竭。但对某些反复发作或受损较重的患者应及时治疗，否则肾损害可逐渐加重，导致肾功能衰竭。肾梗塞在CSS中不常见，可引起高血压。
7．关节和肌肉
关节炎在CSS中发病率不高，主要见于血管炎期，任何部位关节均可累及，表现为游走性关节痛。关节炎是由滑膜肿胀和（或）渗出引起，糜烂和破坏性关节炎尚未见报道。肌痛在血管炎期常见，主要位于小腿部肌肉，呈痉挛性痛。腓肠肌痉挛性疼痛往往是CSS血管炎期早期表现之一。
8．眼部
CSS眼受累少见，偶有嗜酸性粒细胞浸润角膜、巩膜和色素膜，引起这些部位的炎症、角膜形成溃疡以及巩膜出现结节。缺血性视神经病变可发展为散在性视网膜梗塞，视网膜动脉炎继发血栓形成时，均可引起失明，但极少见。
诊断
如果制定合适的诊断标准，本病可能并非罕见。80年代前，由于过分强调Churg和Strauss描述的经典组织学改变对CSS的诊断作用，致使部分患者漏诊。临床观察表明，只在少数患者中能发现这些经典型组织学改变，例如本病又称为变应性肉芽肿和血管炎。实际上肉芽肿检出率极低，有人对14例患者活检，仅1例有肉芽肿形成。活检时机以及部位对结果影响也较大，有人观察到短期内由于取材部位不同，病理变化相差极大。因此，近年来强调诊断重点应转移至临床诊断，基于临床和病理结合诊断本病，而不单纯依赖病理检查结果。对于中年发病患者，有持续数年的哮喘史，一旦出现多系统损害，即应考虑CSS可能。其他有助于诊断本病的特征还有：非空洞性肺浸润、皮肤结节样病变、充血性心力衰竭、外周血嗜酸性粒细胞增多以及血清IgE浓度升高。
1．1984年Lanham等提出诊断CSS的3条标准：哮喘、外周血嗜酸性粒细胞计数超过1.5×109/L以及累及两个或以上肺外器官的典型系统性血管炎，后者需作组织病理学检查，常用部位是皮肤和肾脏。此标准较为适用，目前已被广泛采纳。
2．1990年美国风湿病协会通过比较20例CSS和787例其他血管炎，从病史、体格检查、实验室检查、放射线和病理组织学检查方面，提出了CSS的6条分类诊断标准：
(1)哮喘
(2)外周血嗜酸性粒细胞增多、大于分类计数的10%
(3)单发性或多发性神经炎
(4)非固定性肺内浸润
(5)副鼻窦炎
(6)血管外嗜酸性粒细胞浸润
凡符合其中4条或以上者，可考虑为CSS，敏感性85%，特异性达99.7%。为了进一步简化此标准，该协会（还选择了3条标准建立分类树：①外周血嗜酸性粒细胞增多，超过白细胞分类的10%；②哮喘；③既往有过敏性疾病史，但不包括哮喘及药物过敏史。凡具备第一条加上后两条中的任何一条者，可分类为CSS，敏感性高达95%，特异性为99.2%。此分类树实质上只利用了两条标准，即可准确地将CSS与其他血管炎分开，简明易行。
治疗
1．糖皮质激素
过去，CSS患者生存率很低。大剂量糖皮质激素的应用使本病预后明显改善，是当前CSS的首选药物。糖皮质激素的用药方式、剂量和疗程应依据患者具体情况决定。疗程开始时，一般用泼尼松60～100mg/日，或者相当剂量的其他糖皮质激素。疗效往往显著，24小时后即有部分患者外周血嗜酸性粒细胞计数下降至正常，哮喘、皮疹、变应性鼻炎以及肺内浸润等可逆性改变通常于1周内缓解，但对多发性单神经炎效果不佳。对疾病进展较快、伴有重要器官受累者，可每日静脉冲击注射甲基泼尼松龙1g，连用3天后改为泼尼松龙60mg/日口服。若病情允许，也可于疗程开始时静脉注射500mg甲基泼尼松龙后，随后改为泼尼松龙60mg/日口服。不论采用何种用药方法，糖皮质激素剂量应保持到所有的疾病活动证据消失后，方可逐步减药，此时患者应无进展性组织损害表现，外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉及C反应蛋白保持正常。外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉及c反应蛋白还可作为观察减药的指标，如果正常后又出现异常，可能是减药过快，病情复发，应考虑重新应用初始剂量，减药更应谨慎。用药1年以后，多数患者血管炎缓解，停药后很少复发，因此糖皮质激素疗程不宜超过1年。停药后应严密观察病情，以便及时发现复发，重新开始治疗。
2．免疫抑制剂
多数CSS患者对糖皮质激素反应良好，仍有少部分患者需加用免疫抑制剂，主要是少数严重的急性病例，尤其是心脏受累者。目前还发现免疫抑制剂对所有CSS患者都有一定效果，可减少或预防不可逆性器官损害。但对于选择何种免疫抑制剂还没有系统的对比研究，主要参照WG和PAN，用环磷酰胺(cyclophosphamide) 10～15mg/kg体重静脉注射，如果1～2周病情未完全缓解，可重复用药一次。如果病情不太危急，也可用环磷酰胺每天2mg/kg体重口服。患者病情一般于用药几周后缓解，此时可停用环磷酰胺，改用较为安全的硫唑嘌呤(azathioporine)每天2.5mg/kg体重口服，以减少环磷酰胺副作用。疗程一般为6～12个月。报道苯丁酸氮芥对CSS亦有一定疗效，可试用于本病。
3．其他治疗
及时处理血管炎后期的高血压，可减少心、脑血管并发症，降低CSS死亡率。应选用各种有效的抗高血压药物。选择性β2肾上腺能兴奋剂对哮喘有一定疗效，但在血管炎期禁用，因其具有诱发心力衰竭危险。严重的心肌纤维化常导致难治性心力衰竭，最好及早行换瓣手术。有人报道血浆置换疗法可能对CSS有一定效果，必要时也可试用。
