慢性肾功能衰竭
别名：晚期肾疾病概述
慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)是指所有原发病或继发性慢性肾脏疾患所致进行性肾功能损害所出现的一系列症状或代谢紊乱组成的临床综合征。
病因
CRF加重的诱发因素有：
1．血容量不足：包括绝对血容量不足和有效血容量不足，可由过分钠水限制伴强效利尿剂治疗，消化道丢失如恶心、呕吐、腹泻等引起，尿电解质分析有助于诊断；
2．肾毒性药物的使用：最常见为氨基糖苷类抗生素、X线造影剂和前列腺素合成抑制剂，特别在容量不足情况下更易发生；
3．梗阻：包括肾内梗阻和肾外梗阻，前者主要有尿酸结晶和大量本周蛋白沉积阻塞肾小管，另外，近年来严重肾病综合征导致肾小管。间质水肿压迫肾小管特别引起重视，是肾病综合征合并ARF重要的原因之一，肾外梗阻主要有尿路结石、前列腺肥大或增生，糖尿病患者常可因肾乳头坏死而引起尿路梗阻；
4．感染：CRF常易伴发感染，包括全身感染和尿路感染，后者常常为医源性，感染往往会加重机体额外负荷，促进肾功能恶化；
5．严重高血压：包括原发性和继发性高血压，可引起肾小动脉尤其是人球小动脉痉挛，造成肾血流量下降，高血压还可引起心力衰竭，进一步引起肾血流量下降，此外长期高血压的肾血管处于适应性状态，血压下降过快，亦会引起肾功能恶化；
6．水、电解质、酸碱平衡失调：失水或水过多，高钠或低钠血症，高钾或低钾均可促进肾功能进一步恶化，特别是酸中毒，即使处于代偿期亦会加速肾功能进展；
7．过度蛋白饮食和大量蛋白尿，已列为肾脏病进展的因素之一；
8．充血性心力衰竭或心包填塞可引起肾脏有效循环血容量不足和肾淤血；
9．严重的甲状旁腺功能亢进，特别在高磷饮食更易发生，它不仅能引起全身广泛的软组织钙化，亦是促进肾脏病进展的重要因素；
10．高分解代谢状态，如手术、消化道出血、大剂量激素冲击治疗、发热等等。
症状
CRF的不同阶段，其临床表现也各不相同。在CRF的代偿期和失代偿早期，患者可以无任何症状，或仅有乏力、腰酸、夜尿增多等轻度不适；少数患者可有食欲减退、代谢性酸中毒及轻度贫血。CRF中期以后，上述症状更趋明显。在晚期尿毒症时，可出现急性心衰、严重高钾血症、消化道出血、中枢神经系统障碍等，甚至有生命危险。
1．水、电解质代谢紊乱：慢性肾衰竭时，酸碱平衡失调和各种电解质代谢紊乱相当常见。在这类代谢紊乱中，以代谢性酸中毒和水钠平衡紊乱最为常见。
(1)代谢性酸中毒：在部分轻中度慢性肾衰(GFR>25ml/min，或Scr<350μmol/L)患者中，部分患者由于肾小管分泌氢离子障碍或肾小管HCO3-的重吸收能力下降，因而发生正常阴离子间隙的高氯血症性代谢性酸中毒，即肾小管性酸中毒。当GFR降低至<25ml/min (Scr>350μmol/L)时，肾衰时代谢产物如磷酸、硫酸等酸性物质因肾的排泄障碍而潴留，可发生高氯血症性（或正氯血症性）高阴离子间隙性代谢性酸中毒，即“尿毒症性酸中毒”。
多数患者能耐受轻度慢性酸中毒，但如动脉血HCO3-<15mmol/L，则可有较明显症状，如食欲不振、呕吐、虚弱无力、呼吸深长等。上述症状可能是因酸中毒时，体内多种酶的活性受抑制有关。
(2)水钠代谢紊乱：水钠平衡紊乱主要表现为水钠潴留，有时也可表现为低血容量和低钠血症。肾功能不全时，肾脏对钠负荷过多或容量过多的适应能力逐渐下降。水钠潴留可表现为不同程度的皮下水肿或（和）体腔积液，这在临床相当常见；此时易出现血压升高、左心功能不全和脑水肿。低血容量主要表现为低血压和脱水。
低钠血症的原因，既可因缺钠引起（真性低钠血症），也可因水过多或其他因素所引起（假性低钠血症），而以后者更为多见，两者临床情况与处理完全不同，故应注意鉴别。
(3)钾代谢紊乱：当GFR降至20～25ml/min或更低时，肾脏排钾能力逐渐下降，此时易于出现高钾血症；尤其当钾摄人过多、酸中毒、感染、创伤、消化道出血等情况发生时，更易出现高钾血症。严重高钾血症（血清钾>6.5mmol/l）有一定危险，需及时治疗抢救。有时由于钾摄人不足、胃肠道丢失过多、应用排钾利尿剂等因素，也可出现低钾血症。
(4)钙磷代谢紊乱：主要表现为钙缺乏和磷过多。钙缺乏主要与钙摄人不足、活性维生素D缺乏、高磷血症、代谢性酸中毒等多种因素有关，明显钙缺乏时可出现低钙血症。
血磷浓度由肠道对磷的吸收及肾的排泄来调节。当肾小球滤过率下降、尿内排出减少，血磷浓度逐渐升高。血磷浓度高会与血钙结合成磷酸钙沉积于软组织，使血钙降低，并抑制近曲小管产生1，25 (OH)2维生素D3（骨化三醇），刺激甲状旁腺激素(PTH)升高。在肾衰的早期，血钙、磷仍能维持在正常范围，且通常不引起临床症状，只在肾衰的中、晚期(GFR<20ml/min)时才会出现高磷血症、低钙血症。低钙血症、高磷血症、活性维生素D缺乏等可诱发继发性甲状旁腺功能亢进（简称甲旁亢）和肾性骨营养不良。
(5)镁代谢紊乱：当GFR<20ml/min时，由于肾排镁减少，常有轻度高镁血症。患者常无任何症状。然而，仍不宜使用含镁的药物，如含镁的抗酸药、泻药等。低镁血症也偶可出现，与镁摄人不足或过多应用利尿剂有关。
2．蛋白质、糖类、脂肪和维生素的代谢紊乱：CRF患者蛋白质代谢紊乱一般表现为蛋白质代谢产物蓄积（氮质血症），也可有血清白蛋白水平下降、血浆和组织必需氨基酸水平下降等。上述代谢紊乱主要与蛋白质分解增多或/和合成减少、负氮平衡、肾脏排出障碍等因素有关。
糖代谢异常主要表现为糖耐量减低和低血糖症两种情况，前者多见，后者少见。糖耐量减低主要与胰高血糖素升高、胰岛素受体障碍等因素有关，可表现为空腹血糖水平或餐后血糖水平升高，但一般较少出现自觉症状。
慢性肾衰患者中高脂血症相当常见，其中多数患者表现为轻到中度高甘油三酯血症，少数患者表现为轻度高胆固醇血症，或二者兼有；有些患者血浆极低密度脂蛋白(VLDL)、脂蛋白a[LP(a)]水平升高，高密度脂蛋白(HDL)水平降低。
CRF患者维生素代谢紊乱相当常见，如血清维生素A水平增高、维生素B。及叶酸缺乏等，常与饮食摄人不足、某些酶活性下降有关。
3．心血管系统表现：心血管病变是CKD患者的主要并发症之一和最常见的死因。尤其是进入终末期肾病阶段，则死亡率进一步增高（占尿毒症死因的45%～60%）。近期研究发现，尿毒症患者心血管不良事件及动脉粥样硬化性心血管病比普通人群约高15～20倍。在美国，普通人群中心血管病的年死亡率是0.27%，而血透患者则高达9.5%，为前者的35倍。
(1)高血压和左心室肥厚：大部分患者有不同程度的高血压，多是由于钠水潴留、肾素-血管紧张素增高或/及某些舒张血管的因子不足所致。高血压可引起动脉硬化、左心室肥厚和心力衰竭。贫血和血液透析用的内瘘，会引起心高搏出量状态，加重左心室负荷和左心室肥厚。
(2)心力衰竭：是尿毒症患者最常见死亡原因。随着肾功能的不断恶化，心衰的患病率明显增加，至尿毒症期可达65%～70%。其原因大多与水钠潴留、高血压及尿毒症心肌病变有关。有急性左心衰竭时可出现阵发性呼吸困难、不能平卧、肺水肿等症状，但一般无明显发绀存在。
(3)尿毒症性心肌病：其病因可能与代谢废物的潴留和贫血等因素有关；部分患者可伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病。各种心律失常的出现。与心肌损伤、缺氧、电解质紊乱、尿毒症毒素蓄积等因素有关。
(4)心包病变：心包积液在CRF患者中相当常见，其原因多与尿毒症毒素蓄积、低蛋白血症、心力衰竭等因素有关，少数情况下也可能与感染、出血等因素有关。轻者可无症状，重者则可有心音低钝、遥远、少数情况下还可有心包填塞。心包炎可分为尿毒症性和透析相关性；前者已较少见，后者的临床表现与一般心包炎相似，唯心包积液多为血性。
(5)血管钙化和动脉粥样硬化：近年发现，由于高磷血症、钙分布异常和“血管保护性蛋白”（如胎球蛋白A）缺乏而引起的血管钙化，在心血管病变中亦起着重要作用。动脉粥样硬化往往进展迅速，血液透析患者的病变程度比透析前患者为重。除冠状动脉外，脑动脉和全身周围动脉亦同样发生动脉粥样硬化和钙化。
4．呼吸系统症状：体液过多或酸中毒时均可出现气短、气促，严重酸中毒可致呼吸深长。体液过多、心功能不全可引起肺水肿或胸腔积液。由尿毒症毒素诱发的肺泡毛细血管渗透性增加、肺充血可引起“尿毒症肺水肿”，此时肺部X线检查可出现“蝴蝶翼”征，及时利尿或透析可迅速改善上述症状。
5．胃肠道症状：主要表现有食欲不振、恶心、呕吐、口腔有尿味。消化道出血也较常见，其发生率比正常人明显增高，多是由于胃黏膜糜烂或消化性溃疡，尤以前者为最常见。
6．血液系统表现：CRF患者血液系统异常主要表现为肾性贫血和出血倾向。大多数患者一般均有轻、中度贫血，其原因主要由于红细胞生成素缺乏，故称为肾性贫血；如同时伴有缺铁、营养不良、出血等因素，可加重贫血程度。晚期CRF患者有出血倾向，其原因多与血小板功能降低有关，部分晚期CRF患者也可有凝血因子Ⅷ缺乏。有轻度出血倾向者可出现皮下或黏膜出血点、瘀斑，重者则可发生胃肠道出血、脑出血等。
7．神经肌肉系统症状：早期症状可有疲乏、失眠、注意力不集中等。其后会出现性格改变、抑郁、记忆力减退、判断力降低。尿毒症时常有反应淡漠、谵妄、惊厥、幻觉、昏迷、精神异常等。周围神经病变也很常见，感觉神经障碍更为显著，最常见的是肢端袜套样分布的感觉丧失，也可有肢体麻木、烧灼感或疼痛感、深反射迟钝或消失，并可有神经肌肉兴奋性增加，如肌肉震颤、痉挛、不宁腿综合征，以及肌萎缩、肌无力等。初次透析失衡综合征，主要是血尿素氮等物质降低过快，导致细胞内、外液间渗透压失衡，引起颅内压增加和脑水肿所致，出现恶心、呕吐、头痛，重者可出现惊厥。长期血透患者有时会发生“透析性痴呆”，与透析用水铝含量过多而致铝中毒有关。
8．内分泌功能紊乱：主要表现有：肾脏本身内分泌功能紊乱：如1，25 (OH)2维生素D3、红细胞生成素不足和肾内肾素-血管紧张素Ⅱ过多；下丘脑垂体内分泌功能紊乱：如泌乳素、促黑色素激素(MSH)、促黄体生成激素(FSH)、促卵泡激素(LH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)等水平增高；外周内分泌腺功能紊乱：大多数患者均有继发性甲旁亢（血PTH升高），部分患者（大约四分之一）有轻度甲状腺素水平降低；其他如胰岛素受体障碍、性腺功能减退等，也相当常见。
9．骨骼病变：肾性骨营养不良（即肾性骨病）相当常见，包括纤维囊性骨炎（高转化性骨病）、骨生成不良、骨软化症（低转化性骨病）及骨质疏松症。在透析前患者中骨骼X线发现异常者约35%，而出现骨痛、行走不便和自发性骨折相当少见（少于10%）。而骨活体组织检查（骨活检）约90%可发现异常，故早期诊断要靠骨活检。
纤维囊性骨炎主要由于PTH过高引起，其破骨细胞过度活跃，引起骨盐溶化，骨质重吸收增加，骨的胶原基质破坏，而代以纤维组织，形成纤维囊性骨炎，易发生肋骨骨折。X线检查可见骨骼囊样缺损（如指骨、肋骨）及骨质疏松（如脊柱、骨盆、股骨等处）的表现。
骨生成不良的发生，主要与血PTH浓度相对偏低、某些成骨因子不足有关，因而不足以维持骨的再生；透析患者如长期过量应用活性维生素D、钙剂等药或透析液钙含量偏高，则可能使血PTH浓度相对偏低。
骨软化症主要由于骨化三醇不足或铝中毒引起的骨组织钙化障碍，导致未钙化骨组织过分堆积；成人以脊柱和骨盆表现最早且突出，可有骨骼变形。
透析相关性淀粉样变骨病(DRA)只发生于透析多年以后，可能是由于β2微球蛋白淀粉样变沉积于骨所致，X线片在腕骨和股骨头有囊肿性变，可发生自发性股骨颈骨折。
诊断
典型病例诊断比较容易，困难在于CRF常常隐匿起病，肾脏具有具大的代偿能力，轻度症状往往不易引起人们的注意，患者就诊时往往已进入晚期，因而，临床上对于不明原因的恶心、呕吐、表情淡漠、嗜睡、高血压及视力障碍、贫血、肤色萎黄、呼吸深快或有高血压病和肾脏病家族史者应警惕本症的存在。进行常规尿检查及血肌酐、尿素氮分析，必要的肾脏影像学检查。
治疗
CRF的药物治疗
1．纠正酸中毒和水、电解质紊乱
(1)纠正代谢性中毒：代谢性酸中毒的处理，主要为口服碳酸氢钠(NaHCO3)，轻者1.5～3.0g/d即可；中、重度患者3～15g/d，必要时可静脉输入。可将纠正酸中毒所需之NaHCO3总量分3～6次给予，在48～72小时或更长时间后基本纠正酸中毒。对有明显心衰的患者，要防止NaHCO3输入量过多，输入速度宜慢，以免心脏负荷加重；也可根据患者情况同时口服或注射呋塞米（速尿），20～200mg/d，以增加尿量，防止钠潴留。
(2)水钠紊乱的防治：为防止出现水钠潴留需适当限制钠摄入量，一般NaCl摄入量应不超过6～8g/d。有明显水肿、高血压者，钠摄入量一般说来2～3g/d（NaCl摄入量5～7g/d），个别严重病例可限制为1～2g/d(NaCl 2.5～5g)。也可根据需要应用袢利尿剂[呋塞米、布美他尼（丁尿胺）等]，呋塞米20～200mg/次，2～3次/d，噻嗪类利尿剂及潴钾利尿剂对CRF患者(Scr>220μmol/L)不宜应用，因此时疗效甚差。对严重肺水肿急性左心衰竭者，常需及时给予血液透析或持续性血液滤过，以免延误治疗时机。
对慢性肾衰患者轻、中度低钠血症，一般不必积极处理，而应分析其不同原因，只对真性缺钠者谨慎地进行补充钠盐。对严重缺钠的低钠血症者，也应有步骤地逐渐纠正低钠状态。对“失钠性肾炎”患者，因其肾脏失钠较多，故需要积极补钠，但这种情况比较少见。
(3)高钾血症的防治：首先应积极预防高钾血症的发生。当GFR<25ml/min(或Scr>309.4～353.6μmol/L)时，即应适当限制钾的摄入。当GFR<10ml/min或血清钾水平>5.5mmol/L时，则应更严格地限制钾摄入。在限制钾摄入的同时，还应注意及时纠正酸中毒，并适当应用利尿剂(呋塞米、布美他尼等)，增加尿钾排出。
对已有高钾血症的患者，还应采取更积极的措施：①积极纠正酸中毒，除口服碳酸氨钠外，必要时（血钾>6mmol/L）可静脉给予（静滴或静注）碳酸氢钠10～25g，根据病情需要4～6小时后还可重复给予。②给予袢利尿剂，最好静脉或肌肉注射呋塞米40～80mg（或布美他尼2～4mg），必要时将剂量增至100～200mg/次，静脉注射。③应用葡萄糖-胰岛素溶液输入（葡萄糖4～6g中，加胰岛素1单位）。④口服降钾树脂，一般5～20g/次，3次/天，增加肠道钾排出。其中以聚苯乙烯磺酸钙（如sorbisterit等）更为适用，因为离子交换过程中只释放出钙，不释放出钠，不致增加钠负荷。⑤对严重高钾血症（血钾>6.5 mmol/L），且伴有少尿、利尿效果欠佳者，应及时给予血液透析治疗。
2．高血压的治疗：对高血压进行及时、合理的治疗，不仅是为了控制高血压的某些症状，而且是为了积极主动地保护靶器官（心、肾、脑等）。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂(ARB)、Ca2+通道拮抗剂、袢利尿剂、β-阻滞剂、血管扩张剂等均可应用，以ACEI、ARB、Ca2+拮抗剂的应用较为广泛。ACEI及ARB有使钾升高及一过性血肌酐升高的作用，在选用和应用过程中，应注意检测相关指标。透析前慢性肾衰患者的血压应<130/80mmHg，但维持透析患者血压一般不超过140/90mmHg即可。
3．贫血的治疗和rHuEPO的应用：自从重组人红细胞生成素(rHuEPO)问世后，绝大多数患者均可以免除输血；而且患者心、肺、脑功能及工作能力均明显改善。如排除失血等因素，Hb<10～11g/dl或Hct<30%～33%，即可开始应用rHuEPO治疗。一般开始用量为每周80～120U/kg，分2～3次注射（或2000～3000U/次，每周2～3次），皮下或静脉注射；以皮下注射更为理想，既可达到较好疗效，又可节约用量1/4～1/3。对透析前慢性肾衰患者来说，目前趋向于小剂量疗法（2000～3000U，每周1～2次），疗效佳，副作用小。直至Hb上升至120（女）～130（男）g/L或Hct上升至0.33 ～0.36，是为达标，如Hb>13g/dl，宜谨慎观察。在维持达标的前提下，每个月调整用量1次，适当减少EPO的用量。个别透析患者rHuEPO剂量可能需有所增加（3000～4000U/次，每周3次），但不应盲目单纯加大剂量，而应当首先分析影响rHuEPO疗效的原因，有针对性地调整治疗方案。
影响rHuEPO疗效的主要原因是功能性缺铁。因此，在应用rHuEPO时，应同时重视补充铁剂，否则疗效常不满意。口服铁剂主要有琥珀酸亚铁、硫酸亚铁等。部分透析患者口服铁剂吸收较差，故常需要经静脉途径补充铁，以氢氧化铁蔗糖复合物(蔗糖铁)的安全有效性较好。
4．低钙血症、高磷血症和肾性骨病的治疗：当GFR< 30ml/min时，除限制磷摄人外，可应用磷结合剂口服，以碳酸钙较好。CaC03口服一般每次0.5～2g，每日3次，餐中服用。对明显高磷血症[血磷>7mg/dl(2.26rnmol/L)]或血清Ca、P乘积>65 (mg/dl)者，则应暂停应用钙剂，以防转移性钙化的加重。此时可短期服用氢氧化铝制剂（1.0～30ml/次，每日3次），待Ca、P乘积<65 (mg/dl)时，再服用钙剂。
对明显低钙血症患者，可口服1，25 (OH)2D3(骨化三醇)，o.25μg/d，连服2～4周；如血钙和症状无改善，可将用量增加至0. 5μg/d;对血钙不低者，则宜隔日口服0.25 μg。凡口服骨化三醇患者，治疗中均需要监测血Ca、P、PTH浓度，使透析前患者血iPTH（全段甲状旁腺激素）保持在35～110pg/ml（正常参考值为10～65pg/ml）；使透析患者血钙磷乘积尽量接近目标值的低限（Ca×P<55mg/dl或4.52mmol/L），血PTH保持在150～300pg/ml，以防止生成不良性骨病。对已有生成不良性骨病的患者，不宜应用骨化三醇或其类似物。
5．防治感染：平时应注意防止感冒，预防各种病原体的感染。抗生素的选择和应用原则，与一般感染相同，唯剂量要调整。在疗效相近的情况下，应选用肾毒性最小的药物。
6．高脂血症的治疗：透析前慢性肾衰患者与一般高血脂者治疗原则相同，应积极治疗。但对维持透析患者，高脂血症的标准宜放宽，血胆固醇水平保持在6.5～7.8mmol/L(250～300mg/dl)，血甘油三酯水平保持在1.7～2.3mmol/L (150～200mg/dl)为好。
7．口服吸附疗法和导泻疗法：口服氧化淀粉或活性炭制剂、口服大黄制剂或甘露醇（导泻疗法）等，均是应用胃肠道途径增加尿毒症毒素的排出。这些疗法主要应用于透析前慢性肾衰患者，对减轻患者氮质血症起到一定辅助作用，但不能依赖这些疗法作为治疗的主要手段。
8．其他：糖尿病肾衰竭患者随着GFR不断下降，必须相应调整胰岛素用量，一般应逐渐减少；高尿酸血症通常不需药物治疗，但如有痛风，则予以别嘌醇0.1g，每日口服1～2次；皮肤瘙痒：口服抗组胺药物，控制高磷血症及强化透析，对部分患者有效。
