神经性尿崩症
别名：中枢性尿崩症概述
尿崩症(diabetes insipidus)是一种持续排出大量稀释尿的综合征，其病因多样。关于尿崩症的尿量标准目前尚不太统一，Robertson认为病者24h尿量应超过2L[或超过30ml/(kg.24h)]、尿比重低于1.010、尿渗透压低于300mmol/L。正常人无渴感的情况下刻意饮水造成的水利尿作用亦可使尿量大增、尿比重和尿渗透压下降，此为生理现象，不属于尿崩症的范畴。
神经垂体分泌精氨酸血管升压素（arginine vaso-pressin，AVP，即抗利尿激素）不足及肾脏对AVP不敏感（或称抵抗）是引起尿崩症的最常见原因，二者引起的尿崩症分别称为中枢性尿崩症(central diabetesinsipidus)和肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus)。妊娠可使AVP分解增加，由此引起的尿崩症称为妊娠尿崩症(gestational diabetes insipidus)。原发性烦渴症(primary polydipsia)因渴感异常或精神异常引起过度饮水，从而产生大量稀释尿，有的学者也将其归入尿崩症的范畴。从本质上说，原发性烦渴症的多尿属于水利尿现象，其尿液浓缩机制并无内在异常（久病者可因内髓高渗状态受损而影响尿液的浓缩）。中枢性尿崩症、肾性尿崩症和妊娠尿崩症由于AVP系统功能障碍，属于真性尿崩症(true diabetes insipidus)，而原发性烦渴症则非真性尿崩症。
病因
总的说来，中枢性尿崩症可分为两大类：先天性和获得性。前者主要有家族性中枢性尿崩症、家族性垂体功能减退症以及先天性巨细胞病毒感染引起的尿崩症；后者主要有特发性中枢性尿崩症以及创伤、手术、肿瘤、缺血、感染、肉芽肿性病变、自身免疫等引起的尿崩症。先天性中枢性尿崩症、特发性中枢性尿崩症以及自身免疫性中枢性尿崩症皆因神经垂体系统本身病变所致，有人将其统称为原发性中枢性尿崩症；外伤、手术、肿瘤、感染、肉芽肿及血管性病变所致者则称为继发性中枢性尿崩症。
症状
中枢性尿崩症的临床表现由两组症群组成：因AVP不足引起的多尿、多饮、烦渴，严重者可出现高张综合征；与病因有关的表现，如颅内肿瘤所致者可有头痛等症状。对大多数病人来说，AVP不足症群常为最突出的临床表现。
尿崩症患者的多尿是一种低渗性多尿，尿渗透压低于血浆渗透压。因尿液中溶质浓度很低，故尿比重低于正常，尿液外观清亮。多尿的出现往往为渐进性，但发展较快，在数日至数周内症状逐渐明显，这与慢性肾脏疾病引起的肾性尿崩症不同，后者的多尿症状常缓慢出现。有些病人起病很快，病人可说出其多尿症状始自哪一天甚至某一具体时刻。大多数病人在起病初期发现排尿次数增加，尿量增多，继而出现烦渴多饮，但烦渴多饮也可出现于多尿之前。患者多喜饮冷水和冰水，以减轻渴感。如病人能得到足量的水，血渗透压不致显著上升，病人的健康一般不受威胁；但若饮水受到限制，则将出现严重的高张综合征而危及其生命。多尿的程度与AVP缺乏的程度密切相关，AVP缺乏越严重尿量越多。有些病人AVP缺乏的程度较轻，其尿量仅轻度增加，每习3L左右（偶可低于2L），称为部分性中枢性尿崩症(partial central diabetes insipidus)，病人AVP的储备量为正常的10%～20%。此类患者不仅多尿症状不显著，多饮和烦渴也较轻微，甚至被病人忽视。有些病人严重缺乏AVP，每日尿量在5L以上（可达18L左右），谓之完全性中枢性尿崩症(complete central diabetes insipidus)或重症中枢性尿崩症(severe central diabetes insipidus)，其AVP的储备量不到正常的10%。个别病人甚至完全丧失分泌AVP的力，这类病人症状严重，每30～60分钟就要排尿1次。儿童期起病且病程较久者，可因长期多尿而引起膀胱、输尿管及肾盂的扩张，严重者可损害肾功能。少数病人可有肾盂积水。近年国外研究显示，本病可出现骨代谢紊乱。病人的骨吸收正常，但骨形成降低，故骨量减少、骨密度降低。病程越久越易发生骨代谢紊乱，据报道，久病者约1/3出现骨质疏松(osteoporosis)或骨质减少(osteopenia)。本病骨代谢紊乱的产生机制尚不很清楚，推测与垂体-肾上腺轴功能减退有关：垂体AVP可刺激ACTH的分泌且与CRH有协同作用，故AVP的缺乏可致垂体-肾上腺轴活性降低。此外，前列腺素的代谢异常可能也起一定的作用。AVP可刺激前列腺素的合成，而前列腺素能促进骨形成。
中枢性尿崩症患者不仅日尿增加，夜尿也增多（严重者可因夜间频繁排尿而影响睡眠）。于儿童，夜尿增多可引起尿床，这往往是儿童起病者引起父母注意的最早表现。不过，病人夜间的症状通常较白天为轻。完全性中枢性尿崩症病人症状的昼夜变化可不甚明显，部分性中枢性尿崩症则较明显。病人夜间的饮水量低于白天，单位时间的尿量约为白天的一半，夜尿的渗透压和溶质排泄率也较昼尿为高。
如病人因某种原因不能饮水或得不到饮水，则可出现高张综合征。病人有血容量不足的表现，如心悸、心慌、血压下降、四肢厥冷，严重者可出现休克。患者可因肾脏灌流不足而致氮质血症，此种氮质血症系肾前性，及时补充血容量可迅速纠正。严重的高张综合征如不及时纠正，可对中枢神经系统产生严重影响。细胞外液的高渗可使脑细胞内的水移向胞外，从而使脑细胞皱缩(shrinkage)，严重者可引起高张性脑病(hypertonic encephalopathy)，表现为头痛、烦躁、谵妄等，重症者可昏迷。
值得注意的是，下丘脑-神经垂体系统损伤（外伤或手术）所致的中枢性尿崩症的临床表现具有一定的特点。此种尿崩症有3种表现形式：可以是一过性的，也可以持续较长时间甚至是永久性的，还可以表现出特征性的三相变化。一过性尿崩症症状出现很快，如系颅脑手术所致则一般于手术当日即出现多尿。颅脑手术引起的尿崩症大多为一过性尿崩症（占50%～60%），一般于术后数天自行缓解。经蝶手术最易引起一过性尿崩症。垂体柄或下丘脑损伤引起的尿崩症也可持续数周甚至是永久性的，多见于垂体大腺瘤术后。有些病人可表现出特征性的三相变化：损伤后很快进入第一相，表现为尿量增加，尿渗透压降低，持续4～5d；其后尿量突然下降而尿渗透压升高，此为中间相，出现于损伤后5～7d;随后出现低渗性多尿，持续数周或成为永久性尿崩症。一般认为，第一相系损伤引起神经性休克使AVP停止释放或释放出无生物活性的AVP所致；中间相系AVP从受损变性的神经元漏出所致，因为在这一时相内给予病人水负荷或输注低渗盐水并不能增加尿量和尿渗透压，而切除神经垂体连同相关的下丘脑核团则不出现该时相。
偶尔，中枢性尿崩症可与渴感减退合并存在。病人一方面缺乏AVP，肾脏不能有效地发挥调节水代谢的作用；另一方面，病人渴感减退乃至消失，因而不能随需要增加饮水量。即使血浆渗透压显著升高，病人亦无口渴感。因此，如果没有接受治疗，可有严重的高张综合征。如果给予AVP制剂治疗，因病人不能灵活地调节饮水量，剂量不易掌握。如果剂量不足，可出现显著的高渗；剂量偏大又可引起低渗。Robertson曾报道过一例14岁的女性病人，因颅内无性细胞瘤(dysgerminoma)切除术而引起中枢性尿崩症合并渴感减退，病人的血钠浓度起伏不定，可高至179mmol/L，也可低系112mmol/L。即使血钠浓度高至179mmol/L，病人也没有口渴感。
治疗
1．激素替代治疗
(1)神经垂体素(pituitrin or hypophysine)：神经垂体素亦称垂体后叶素，是从牛或猪的神经垂体中提取的粗制品，内含等量的AVP和缩宫素，故特异性较差，但在没有其他特异性AVP制剂的情况下也可试用。一般皮下注射5～10U，作用可维持4～6h。本品作用时间短，如要控制夜间症状，需在睡前再注射1次。神经垂体素因含有缩宫素，故可使子宫收缩，孕妇禁用。
(2)水剂AVP(aqueous vasopressin)：水剂AVP亦由神经垂体提取，其缩宫素的含量不到5%，故特异性较神经垂体素大为提高。Parke-Davies药厂出品的水剂AVP商品名“必压生(pitressin)”。
不同病人所需水剂AVP剂量有较大的差异，故剂量应个体化。一般皮下或肌内注射5～10U，6～8h注射1次。为控制夜间症状，睡前需再注射1次。
(3)神经垂体粉吸入剂(insufflation posterior pituitary)：本品由猪神经垂体提取，经冻干而成。用特制小匙取药粉一匙(每匙30～40mg)倒在纸上，卷成纸卷，插入鼻孔（另一鼻孔压闭），然后抬头轻轻将药粉吸入；也可用小指指腹将药粉抹在鼻黏膜上。吸入时应避免喷嚏，也不要吸入过多、过猛、过深。经鼻给药的起效时间为15～30min，维持时间为6～8h。给药的间隔时间和药量由病人摸索掌握，本法的缺点是易引起过敏，故有哮喘、过敏性鼻炎等呼吸道疾病者禁用。长期给药可因药物的缩血管效应以及局部刺激而产生萎缩性鼻炎，使药物经鼻吸收减少，药效下降。一般认为，经鼻给药的有效期为5～10年。因以上缺点，粉吸入剂已不常用。
(4)神经垂体含片：每片含AVP 200mg。用时将药片塞在颊黏膜和下齿龈之间药片溶解后通过口腔黏膜吸收。不可吞服，也不可吸吮、咀嚼，因胃内的蛋白酶可破坏AVP。药片溶解需20～60min，效果可维持3～8h。本晶有异味，且含服所需药量大，故目前已较少应用。
(5)赖氨酸血管升压素(lysine vasopressin，商品名diapid)；赖氨酸血管升压素的效果虽较AVP为弱，但比AVP稳定，易于储存。目前使用的赖氨酸血管升压素系人工合成，剂型多样，无过敏反应，故应用较广。本品的粉剂和喷雾剂均可经鼻给药，副作用较神经垂体粉吸人剂为小，但长期给药仍可引起萎缩性鼻炎。
(6)油剂鞣酸AVP(pitressin tannate in oil)：上述诸种AVP制剂虽然疗效肯定，但作用时间短，给长期应用带来困难。油剂鞣酸AVP(商品名尿崩停)作用时间长，利于长期应用。油剂鞣酸AVP为油性注射剂，每毫升含AVP 5U，供肌内注射，不可静脉使用。本品吸收缓慢，1次注射0.3ml，可维持36～72h；注射1ml，可维持5～10d。起始剂量宜小，可从0.1ml开始，逐渐递增。大多数人的治疗剂量为每次0.3～0.7ml,少数人可能会用至每次1ml。本品为混悬液，冬天宜先加温，用前应摇匀，使药物均匀地分布于油剂中，否则抽吸到注射器内的液体可能只含有很少的药物，治疗效果显著下降，导致盲目加大剂量，或误认为病人对AVP抵抗。本品作用时间长，易引起过量，治疗期间应密切观察，严防水中毒。
目前国内有的制药厂（如上海生化制药厂）生产的油剂鞣酸AVP规格为60U/ml，起始剂量为0.1～0.2ml，与上述通用的剂量相差很大，应予注意。
上述AVP制剂皆有促进血管平滑肌和支气管平滑肌收缩的作用，可升高血压，合并高血压、冠心病和哮喘的病人应酌减剂量。这些AVP制剂还可收缩胃肠道平滑肌，故有引起腹痛、腹泻的可能。
女性病人受孕后如使用上述AVP制剂，因妊娠期（特别是妊娠中后期）AVP破坏增加，故应适当加大剂量。
(7)1-脱氨基-8-D-精氨酸血管升压素(desmopressm，DDAVP)：DDAVP为AVP的衍生物，其半衰期为AVP的3倍，抗利尿升压活性比达3000:1。本品剂型多样，可静脉、肌内或皮下注射，也可经鼻给药或口服。经鼻给药较常见，可用药液滴鼻，也可喷雾，药物在鼻内吸收10%～20%，用药后th发挥作用，1～5h达作用高峰，持续8～20h。成人一般每日经鼻给药2次，每次5～10μg，也可每日1次，剂量加倍；儿童剂量约为成人的一半。鼻内给药不良反应较少，偶有头痛、面红、轻度腹痛、鼻炎。单次给药量20μg以下一般无升压作用，但如超过40μg可引起血压升高(平均动脉压约升商15mmHg)。鼻内给药对某些病人（如小儿、视力很差的老人）仍然不便，故有人试用口服给药。从理论上说，DDAVP在胃肠道内可被肽酶破坏，但临床资料显示，口服大剂量DDAVP是有效的，惟生物利用度低。DDAVP的片剂商品名“弥凝(minirin)”，成人起始剂量为每次50μg，2/d，以后根据情况调整剂量。DDAVP最主要的不良反应是水中毒，乃因剂量偏大所致，可用呋塞米解救。有人提出，可每月停药1～2d，停药期间体内多余的水分被排出，这样既可减少发生水中毒的机会，又可观察症状的变化。少数病人有口苦、恶心、呕吐，多于治疗第1周出现，减量或继续用药此类不良反应可消失。由于口服给药不仅方便，而且效果良好，故被认为是较理想的给药方式。不论采取何种给药方式，治疗都应个体化。不同个体需要的剂量可有较大差异，宜细心调整剂量以达最佳效果。
女性病人受孕后特别适合DDAVP治疗，因为如果以普通升压素制剂治疗，需要调整剂量，如以DDAVP治疗，则无此不便，因为妊娠并不增加DDAVP的降解。一般来说，DDAVP对胎儿无不良影响。
大剂量静脉注射DDAVP(0.2～0.5μg/kg)对血友病甲、乙以及尿毒症病人的出血有治疗作用，但易引起水中毒、血压升高（有些病人表现为血压下降）、心动过速、腹痛。其他AVP制剂因效能低，对出血性疾病无治疗价值。
2．非AVP类口服药
(1)噻嗪类利尿药：噻嗪类利尿药治疗尿崩症的机制尚未完全阐明，推测与以下因素有关：
①噻嗪类可抑制磷酸二酯酶，使集合管细胞内cAMP水平升高，从而提高集合管对水的通透性。
②噻嗪类可增加NaCl的排泄，造成钠的负平衡，导致血浆渗透压下降，从而减轻口渴感，减少饮水，于是细胞外液容量降低，尿量遂减少。
③噻嗪类造成钠负平衡，使肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管和集合管的小管液减少，终尿随之减少。噻嗪类中以氢氯噻嗪(hydrochlo-rothiazide)最为常用，一般2～3/d，每次25mg，可使尿量减少一半。用药期间如同时限制钠的摄入，可增强疗效；反之，如增加钠的摄入，则降低疗效。长期使用可引起低钾血症、高尿酸血症以及糖耐量减退，应予注意。
(2)氯磺丙脲(chlorpropamide)：氯磺丙脲为磺脲类口服降糖药，其抗尿崩症的机制尚不很清楚。曾经认为该药主要通过促进AVP分泌而发挥作用，但目前认为这并不是最主要的机制。近年研究表明，氯磺丙脲可增强集合管细胞腺苷酸环化酶活性并抑制磷酸二酯酶，从而使细胞内cAMP水平升高，于是集合管对水的通透性增高。此外，氯磺丙脲还可抑制PGE2的合成(PGE2可拮抗AVP的作用)，这是其发挥抗剥尿作用的另一机制。该药半衰期很长，每天给药1次即可，剂量为100～300mg。该药主要用于治疗部分性中枢性尿崩症，50%～80%的病人有效，能使尿量减少30%～70%。低血糖为该药最主要的副作用，持续时间长，不易纠正。低血糖的发生率与剂量有关，每日剂量在300mg以下，低血糖不多见；日剂量如超过500mg，则极易产生低血糖。儿童较成人更易出现低血糖。氯磺丙脲还可引起肝脏损害。
(3)卡马西平：也称酰胺咪嗪，为抗惊厥药。该药可促进AVP分泌，还可增加肾脏对AVP的敏感性，主要用于治疗部分性中枢性尿崩症。一般2～3/d，每次0.1～0.2g。疗效与剂量有关：每日剂量300mg，约使尿量减少1/3；每日剂量600mg，约使尿量减少1/2。该药与噻嗪类别尿药、安妥明伍用，可提高疗效。红霉素、西咪替丁可抑制酰胺眯嗪的代谢，故联用时应适当减小酰胺咪嗪的剂量。不良反应有头晕、嗜睡、乏力、恶心、呕吐、白细胞减少，个别病人甚至出现剥脱性皮炎。有严重心、肝、肾疾患者慎用。
(4)氯贝丁酯：氯贝丁酯为降血脂药，对尿崩症也有效果。该药通过促进AVP分泌而发挥作用，主要用于治疗部分性中枢性尿崩症，对完全性中枢性尿崩症几无效果。一般3/d，每次0.5～0.75g。该药可引起恶心等胃肠道反应，并可损害肝脏，应予注意。
