Felty综合征

概述

1924年，Fclty描述了慢性关节炎、脾大和粒细胞减少三联征。Felty综合征是一种发生于具有严重的关节外病变和免疫异常的血清阳性类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)患者的系统性并发症。诊断Felty综合征必须有持续性粒细胞减少(<2000/mm3)，由于没有脾大的患者与完全型Felty综合征患者在大多数临床、血清学和免疫遗传特征上相似，因此诊断Felty综合征并不需要三联征同时出现。

症状

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关节病变通常较为严重，但也不超过病程相同的血清阳性RA。以症状和体征来判断，大约1/3患者的滑膜炎相对并不活跃，但是其血沉(ESR)仍持续较快，在一个大型研究中，平均血沉为85mm/h。
　　 脾脏的大小也是可变的。在5% ～10%患者中，脾脏不能扪及，但偶尔也会发现明显的脾大。在Felty综合征中，脾脏重量的中位数是正常的四倍左右，但脾脏大小与粒细胞减少程度无关。
　　 Felty综合征患者较其他RA患者更易出现关节外症状。在Felty综合征诊断明确前几个月，常出现迅速且难以解释的体重下降。在四肢暴露的部分表现出现棕色沉着，特别是在胫骨。这或许与淤血和继发于小血管病变的红细胞溢出有关。腿部溃疡常见，但似乎在慢性期或复发期以及与血管炎的关系方面与其他RA患者并无不同。

并发症

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与配对对照的RA患者相比，Felty综合征患者的感染率明显增加。除非粒细胞数减至1000/mm3以下，粒细胞减少的程度一般与感染次数和严重程度无关。感染的其他危险因素包括：皮肤溃疡、使用皮质类固醇、合并其他疾病、类风湿疾病的严重程度及其导致的畸形。大多数感染由普通细菌引起，如葡萄球菌、链球菌和革兰氏阴性杆菌，一般累及常见部位，尤其是皮肤和呼吸道。尽管粒细胞减少，但也能形成脓液积聚，这提示感染部位能与脾脏成功竞争粒细胞。通常对抗生素治疗反应良好。
　　 轻度肝大在Felty综合征患者中很普遍，且约1/4患者可以出现碱性磷酸酶和转氨酶的升高。Felty综合征可能与一种不常见的肝脏累及类型有关，这很少发生在其他RA患者中。组织学切片显示结节性再生性增生。尽管有轻微的门脉区纤维增生或淋巴细胞、浆细胞的浸润，但这些并非肝硬化的特征。门微静脉闭塞可减少门脉区血流量，导致萎缩和再生结节形成、门脉高压以及胃肠道出血。
　　Felty综合征患者发生恶性病变的危险性增加，特别是非霍奇金性淋巴瘤。

诊断

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根据临床表现及实验室检查可确诊。

治疗

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在改善疾病的抗风湿药(disease-modifying anlirheumaticdmgs，DMARDs)治疗过程中，粒细胞减少通常得以改善。在已报道的最大研究中，注射金盐可在60%患者中出现完全的血液学反应，在20%患者中可有部分反应，但金盐和其他较古老的DMARDs已被更新的药物所取代。甲氨蝶呤是目前最常用的药物。虽无对照或对比性研究，但使用甲氨蝶呤后，粒细胞减少常在2个月之内有所改善，其速度快于金制剂。一些随访一年以上的患者无感染或复发。小剂量的皮质类固醇不仅不能持续改善粒细胞减少，且易引发感染。其他药物包括来氟米特和环孢素A的治疗都没有太多的经验。虽然二线药物能快速有效地升高粒细胞，但其机制还不完全清楚。
　　 使用粒细胞生长因子可以直接特异性作用于粒细胞以治疗粒细胞减少。近年来，粒细胞生长因子已被证实能在短期内增加粒细胞，并协助抗感染。然而，需要持续治疗才能维持疗效，因此花费较高可能是一个问题。尽管有一些患者长期用药的报道，但似乎短期使用粒细胞生长因子更为合理，在此期间也可以使用DMARD。G-CSF明显比粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)副作用小。这些药物的副作用包括关节炎恶化、新发白细胞破碎性血管炎、贫血、血小板减少和骨痛。为了避免或最大限度减少这些副作用，使用C-CSF应从小剂量开始(3μg/(kg·d))，也建议短程使用泼尼松(20～30mg/d)。仅少数患者对G-CSF部分或完全没有反应。
　　 由于在Felty综合征中脾切除通常可逆转血液系统的异常，所以过去脾切除被作为一种治疗的选择方案。然而，目前它仅用于对药物治疗反应不充分的患者。在脾切除后几分钟或几小时内即可观察到迅速的血液学反应，但1/4患者的粒细胞减少仍可复发并持续存在。复发性或持续性感染在一项试验中仅见于26%的患者，但在另四项试验中则高达60%。在脾切除前未感染的患者通常在脾切除后也不会继发感染，而那些有严熏感染的患者对脾切除的反应则多变且不稳定，这提示在决定感染易患性时，粒细胞功能缺陷和疾病严重程度的参数或许与粒细胞减少一样重要。
　　 血小板减少通常在脾切除后有所改善，贫血也是如此。尽管可观察到滑膜炎的显著改善，但它通常是短暂的，且在大多数患者中常不能被发现。腿部溃疡也常可减轻，甚至那些无明显感染的也是如此，但是病因学和自然病程的多变性使得这些报道难以解释。
　　 两例难治性Felty综合征患者在大剂量环磷酰胺免疫清除而无干细胞解救的情况下获得缓解，这种方法是实验性的，远期疗效尚不清楚。
　　 LGL患者的粒细胞减少与Felty综合征患者治疗基本相同。甲氨蝶呤和G-CSF已经被成功应用于治疗。由于可以抑制FasL的分泌，因此环孢素可能对一些难治性病例有效。