非霍奇金淋巴瘤
别名：Non-hodgkin lymphoma概述
在我国恶性淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤(NHL)所占的比例远高于霍奇金病(HD)。近年来很多国家NHL的发病率有一定增高趋向。可能的原因大致归纳为：免疫功能异常如艾滋病、器官移植、类风湿关节炎和遗传性免疫缺陷等；病毒如成人T细胞淋巴瘤病毒(HTLV)、艾滋病病毒(HIV)、EB病毒等；化学物质如农药和染发剂；其他如放射性暴露和HD治疗等。
NHL的病理类型、临床表现和治疗上远比HD复杂。从现有的资料看来，NHL是一组很不均一的疾病，病因、病理、临床表现和治疗都有差异。迄今，总的治愈率也低于HD。
症状
非霍奇金淋巴瘤(NHL)的临床表现较霍奇金病(HD)更为复杂，表现为：结处受侵增多；易合并白血病；病程很不均一。
在恶性淋巴瘤的章节中我们已把淋巴结和纵隔的表现作了描述，NHL易侵犯的部位还有：
1．咽淋巴环：指鼻咽部、软腭、扁桃体、舌根在内的环状淋巴组织，常可作为淋巴瘤的原发部位或受到侵犯。其中最多的是NHL，HD则较罕见，发生率低于10%。这些部位的恶性淋巴瘤一般呈结节样增殖，硬度比癌要低，但较坚韧，很少破溃，常伴有颈淋巴结肿大。有的患者受侵部位疼痛。
2．肺及其它胸部器官：恶性淋巴瘤约有2%左右可发生于肺，表现为肺野内边界清楚的圆形或分叶状阴影，患者自觉症状很少。有的患者可侵犯肺门或纵隔淋巴结（Ⅱ期），一般很少有上腔静脉压迫征或膈肌麻痹，治疗后预后也较好。患者常被误诊为肺癌而手术，或因伴有表浅淋巴结肿大而确诊。
由纵隔侵犯肺部的恶性淋巴瘤（Ⅳ期）多靠近肺门，常常连成一片，可为单侧或双侧性，并常伴有气管旁淋巴结肿大，也易引起压迫症状，其预后不如原发于肺的病例。肺内侵犯也可继发于身体其它部位的病变。
正常肺内各级支气管分叉处存在有完整包膜的淋巴结，在支气管周围及其壁内、胸膜下等部位也有淋巴滤泡或成堆的淋巴细胞。这些淋巴组织受侵犯则在X线片上呈现：支气管分叉部位的圆形或椭圆形边缘光滑的结节；沿着支气管走行方向分布的索条状、斑点状或细网状浸润，自纵隔或肺门肿大的淋巴结向外呈放射状分布；胸膜下的片状或结节状阴影；病变融合表现为肺实质内大片浸润，其中可见到通畅的支气管。在HD除上述表现外，支气管粘膜下的病变可阻塞支气管引起肺不张，也可出现空洞。NHL多表现为单发或多发肺内转移结节。胸片发现单发转移结节，有时在全肺体层像发现同侧或对侧也有较小的结节病变。
(1)胸膜：恶性淋巴瘤侵犯胸膜，常表现为单侧或双侧胸膜腔积液，大多与其它胸内病变同时存在。
(2)心脏：恶性淋巴瘤侵犯心脏根据不同作者的报道可达12%～24%，多由尸检发现。临床上往往没有明显的症状或体征。早年我们曾报告一例NHL在心房内形成鸡蛋大的肿物，临床上有明显杂音。心包膜和心肌都可以被肿瘤浸润，其中以心包膜最常受累，可以出现心包腔积液或心包缩窄的改变。X线表现为心影普遍增大，也可以没有异常发现。应密切结合临床考虑，并且需与放疗后心包炎及心肌病鉴别。
(3)胸壁：内乳链淋巴结的增大，表现为胸骨后缘凸面向后的结节状软组织阴影，可以向前破坏胸骨或经肋间隙向外扩展到胸壁软组织。
3．消化道：国外资料中发生于消化道的恶性淋巴瘤，在HD约占2%，NHL为13%～25%，且常侵犯胰腺。在消化道中最常见的部位是小肠，其次是胃，食管和直肠的恶性淋巴瘤很罕见。由于腹膜后和肠系膜淋巴瘤也常以腹部肿块或腹痛为首发症状，因之更显得这一部位十分重要。
在临床上可将消化道的恶性淋巴瘤分为两组：单发于胃肠道淋巴滤泡，临床上局限于肠道和邻近的肠系膜淋巴结；病变侵及胃肠道或是周身病变的一部分。鉴别单发于胃肠道的恶性淋巴瘤的诊断甚为重要，因可施行手术治疗。
4．骨骼系统：发生于骨骼的恶性淋巴瘤约占1%～2%，其中主要为NHL。其它部位的恶性淋巴瘤在病程发展的一定阶段也常可有骨侵犯。
骨恶性淋巴瘤的早期表现可能为局部疼痛，有时X线征尚不明显。这时骨扫描可对诊断有帮助，最常发生的是股骨和骨盆。患者血清碱性磷酸酶升高，5-核苷酸酶不高。有的患者开始临床症状不明显，直到出现神经系统压迫症状（如脊柱恶性淋巴瘤引起的截瘫）始来就诊。
更多见的是全身性恶性淋巴瘤的骨侵犯，如脊椎、骨盆、股骨、肋骨、肩胛骨、等处。患者常有疼痛及压痛或病理性骨折。恶性淋巴瘤侵犯骨的途径有二：血源性，经血行播散到红骨髓；受累的淋巴结直接侵犯邻近骨质；或是腹膜后淋巴结压迫刺激造成邻近椎体前缘缺损或骨质硬化。骨侵犯的X线表现为溶骨型、硬化型（成骨型）混合型三种，NHL的骨侵犯以硬化型者居多。病变在发展和治疗过程中会发生以上三种类型的转化，例如硬化的“象牙”椎可以发生溶骨型骨破坏，溶骨型的病变经过放疗也会发生骨硬化的改变。溶骨型病变多见于长骨，有时在肋骨也可见到限局性溶骨型骨破坏，不易与良性病变鉴别。
骨恶性淋巴瘤对放射线很敏感，与其它骨肉瘤相比，播散的趋向也较低，5年生存率一般超过50%。但如全身性淋巴瘤有骨侵犯，则是预后不良的指征。
5．皮肤：NHL可以原发或继发地侵犯皮肤，B或T细胞来源的淋巴瘤均可累及皮肤，但以T细胞来源的皮肤淋巴瘤病变更多见。有的NHL或HD可由皮下的淋巴结直接侵犯皮肤，形成红色梭形结节状斑块，周边较硬，中心较软，有的破溃后经久不愈，有的广泛浸润附近皮肤。部分患者可以触到皮下的硬结。这类原发于皮肤的恶性淋巴瘤较罕见，治疗后预后良好。晚期恶性淋巴瘤侵犯皮肤时可有多发性皮肤病变或皮下结节，属Ⅳ期病变，是预后不良的标志。
6．神经系统：原发于中枢神经系统的恶性淋巴瘤很少见，一般统计都在1%左右。但恶性淋巴瘤引起的神经系统并发症却远较常见。在临床上多由于出现压迫症状而引起重视，其特点为进展迅速，并可伴有发热。目前报道孤立性脑淋巴瘤发病率正在增加，以NHL为多见。脑受侵的患者约1/3可有精神障碍和癫痫发作。中枢神经系统淋巴瘤比较常见软脑膜受侵，一般都有颅内压增高，脑脊液中细胞及蛋白升高。脊髓压迫最早出现的临床表现为肢体无力、感觉障碍（麻木或过敏）、神经根性疼痛、膀胱括约肌障碍等，带状疱疹有时也是较早的表现，病变继续发展即出现部分或完全性截瘫，腰椎穿刺可有不完全或完全性阻塞，脑脊液蛋白升高及细胞增多。
恶性淋巴瘤可侵犯颅神经及周围神经，引起颅神经麻痹或周围神经麻痹，较常见的为面神经麻痹和喉返神经麻痹及颈交感神经和臂丛神经的受侵。在少见情况下，由于侵犯动眼神经，患者可有复视。
7．泌尿生殖系统：发生予泌尿生殖系统的恶性淋巴瘤常常易被忽视或误诊。据国外统计的一组1467例NHL中，发生于泌尿系的占1%，其中最多的是肾；发生于男性生殖系的占2%，共中睾丸最多；发生子女性生殖系的占1%，主要为子宫和卵巢。但发生于泌尿生殖系的HD则较罕见，只有零星的报告。
在临床上，恶性淋巴瘤侵犯泌尿生殖系的则较原发子这一系统的恶性淋巴瘤远为常见，一般可达10%，大多通过淋巴道或血行播散。在尸检材料中，则受侵的比例更高，在有的报告中可达50%。有肾实质侵犯的在HD为13%，在NHL为39%～46%。睾丸和前列腺受侵主要是NHL，HD较罕见。在女性患者中，子宫受侵的占9.5%，双侧卵巢的占5.5%。
肾脏受侵常为双侧浸润病变，或有多发的小结节，也可是孤立的较大肿块。有的患者可由于输尿管受压引起肾盂积水；肾实质的广泛浸润可引起尿毒症，这些患者的临床表现为腰痛及肾区肿块，肾盂X线造影可见肾盏扩大或移位，尿中可有红细胞，但很少出现蛋白。除非压迫肾门或肾动脉，一般不引起高血压。
膀胱受侵时常引起膀胱刺激症状及肉眼或显微镜下血尿。个别患者可导致无尿及尿毒症。
发生于睾丸的恶性淋巴瘤可占睾丸恶性肿瘤的1%，有时为双侧性。大多表现为迅速增大的睾丸肿块，早期治疗效果良好。
发生于女性生殖系统的恶性淋巴瘤很难与其它子宫或卵巢肿瘤鉴别，多在术后始能确诊，预后较佳。
8．其它：除上述以外，恶性淋巴瘤还易侵犯下列器官：
(1)骨髓：恶性淋巴瘤侵犯骨髓的并不罕见，主要与病理类型和侵犯的范围有关。
(2)甲状腺：表现为光滑结节，增大较快，常见于妇女，与桥本甲状腺炎有关。
(3)乳腺：有时为双侧、多发性，肿块较癌光滑而略软，增大迅速。
(4)胸腺：以HD为多见，由于纵隔淋巴组织丰富，有相当多的患者殊难鉴别究系来自胸腺或由纵隔淋巴结发展而来，少数患者可伴有重症肌无力。
(5)肾上腺：大多为继发性，多在尸检时发现。
诊断
NHL的诊断原则主要靠病理检查确定。由于NHL更易侵犯结外和骨髓故应作相应的检查如消化道造影、骨X线像及骨髓穿刺等准确地进行分期。
NHL的临床分期一直根据HD国际分期原则进行。但由于NHL恶性程度很不均一，临床表现差别很大，所以治疗方案和判断预后较多依赖于病理分型和免疫分型。修订的欧美分类和WHO的分类方法均是先分开T、B来源，再进一步根据病理形态分型的。以分子生物学为分型基础的新分类系统目前尚无人明确提出，但现有的分子生物学标志物对分型有一定参考价值，对判断预后也有相当意义。其中比较重要的是通过流式细胞仪K1-67染色测定肿瘤细胞的增殖率、血清乳酸脱氢酶(LDH)和β2微球蛋白(β2-MG)等。此外，6种新的分型，其免疫和分子生物学特点可见恶性淋巴瘤内容。
Costwold修订的Ann Arbor临床分期比较实用。主要修订的有以下四点：应用X代表巨块肿瘤，是指肿瘤直径≥10cm或横径≥纵隔的1/3；受侵的淋巴区应予标明；Ⅲ期病变可进一步根据腹腔受侵的淋巴结分为Ⅲ1和Ⅲ2即有主动脉旁、髂和肠系膜淋巴结受侵；其他均列Ⅲ1，例如有无脾门区和门静脉区淋巴结等；用CS代表临床分期，PS代表病理分期。此外，在判断疗效方面还提出一组“未确定的完全缓解”，是指治疗后X线影上意义难定的异常。
治疗
1．低度恶性淋巴瘤
(1)化学治疗：主要根据是低度恶性的NHL在一定时间内可转化为恶性程度较高的类型，如大细胞或免疫母细胞型。在确诊后6年有半数可发生这种转化，尸检资料可见90%的病例有部分病灶转化为其他类型。故在病情进展时给予适当化疗。
可选用的化疗方案为COP、COPP，必要时可用CHOP，有效率在60%～90%之间，加用局部照射后相当多的病人可长期生存。前已述及Ⅰ、Ⅱ期病人绝大多数可通过综合治疗治愈。Ⅲ期病人5年生存率在70%～75%，5～10年生存率60%，中数生存期7～8年。Ⅳ期病人预后较差。目前尚无充分资料证明通过化疗能使生存率进一步提高，但在病情发展时，为了缓解症状，应及早给予化疗及必要的其他治疗。
(2)干扰素及白细胞介素-2：已有资料说明α干扰素和白细胞介素-2对低度恶性NHL有效，可以首选或在化疗失败时选用。由于有的研究说明干扰素除通过免疫调节以外还具有促分化和细胞毒作用，所以也可与化疗并用。
(3)辅助应用单克隆抗体：针对B淋巴瘤细胞表面CD20研制的单克隆抗体美罗华(MabThera)已经在各国包括我国进行临床试验，并取得令人鼓舞的结果。我们在30例CD20“的NHL中应用美罗华375mg/m2每周滴注一次，连续4周后14例PR，有效率46%。国外应用美罗华和CHOP并用，在166位淋巴瘤病人中有效率在96%以上，生存时间也有延长。新发展的单克隆抗体zevalin疗效葚至超过美罗华目前正在临床试验中。
2．中度恶性淋巴瘤
对晚期（Ⅲ、Ⅳ期）病人近10余年来在治疗上也有较大的进步，通过积极治疗有50%以上可得治愈。常用方案为C-MOPP、BACOP及COMLA（或ACOMLA）。在治疗策略上首先应选用细胞周期非特异性药物诱导缓解，以后再给细胞周期特异性的抗代谢物以清除骨髓中残存的瘤细胞，这样可使病人长期完全缓解(CR)。比较新的化疗方案尚有HOAP-bleo（阿糖胞昔、长春新碱、阿霉素、泼尼松及博来霉素），主要用于CHOP治疗后不能达CR的病人，在CHOP和HOAP-bleo以后也可换用IMVP16（异环磷酰胺、甲氨蝶呤、鬼臼乙叉甙）以进一步巩固及消除残存的肿瘤细胞。
3．高度恶性淋巴瘤化学治疗
高度恶性淋巴瘤以化疗为。Longo等对比了Pro MACE-1VIOPP和ProMACE-CytaBOM治疗晚期弥漫性进展型NHL的结果，认为Pro MACE-CytaBOM的近期和远期结果均优于前者。Carde等对比了CHVm P加放疗和CHVmP-OB加放疗，治疗Ⅲ．Ⅳ期中度和高度恶性NHL的结果后者的完全缓解率较高，但生存率无差别。Fisher发表的多中心对比研究说明第三代化疗方案的疗效与CHOP对比，并无显著优越性。在国际工作分类中，淋巴母细胞型和小无裂细胞型当前治疗比较困难。多数病人就诊时已属Ⅱ、Ⅲ期。治疗上应以化疗为主，如第三代化疗方案ProMACE-CytaBOM、CHOMP、APO等。淋巴母细胞型多数或早或晚将合并急性淋巴细胞白血病，应按急性淋巴细胞白血病治疗，采用LSA2- L2方案。
由于高度恶性NHL很多伴有中枢神经受侵，故应注意给予预防性鞘内注射或全颅加全脊髓照射。
自体骨髓移植及造血干细胞输注在有条件时也可开展，在一定程度上提高了远期治愈率。
成人高度恶性淋巴瘤治疗相当困难，但化学治疗对儿童病人疗效较好，有效率可达85%～95%，大多在1年内复发。目前较好的方案是LSA2-L2，对比较局限的病人可使90%长期生存，广泛期也有60%～80%长期生存。另一方案APO疗效也较好，2年生存率可达82%。但成人患者的疗效则远逊于儿童。APO方案可使95%～98%患者达到CR，60%～75%长期无病生存。Levine等将LSA2-L2方案做了适当改进，对成人淋巴母细胞淋巴瘤患者的CR率为73%，但有36 %的CR病人可复发，中数生存期为3.5年。在化疗后对受侵淋巴结区给予照射也正在研究，3年生存率可达56%。
