结节性多动脉炎
别名：结节性动脉周围炎概述
结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa,PAN)是一种原因不明，主要累及中、小肌性动脉的炎性疾病，是多种动脉炎中较为古老而典型的病种。由Kussmaul和Maier于1866年首次报道。因该病发展过程中炎性渗出及增殖，使受累动脉出现节段性缩节而得名为结节性多动脉炎。该病起病可急可缓，临床表现多样，与其动脉受累的部位、范围及程度密切相关。轻者可表现为局限性或自愈，重者则呈进行性发展，甚至死亡。全身各组织器官均可受累，以肾脏、心脏、神经及皮肤受累最为常见。未经治疗的患者预后较差。结节性多动脉炎可以是原发性，也可以继发予某些疾病，如类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、干燥综合征、毛细胞白血病(hairy cell leukemia)、混合性冷球蛋白血症(mixed cryoglobulinemia)等。随着对该病的认识逐渐加深，常可得到较早诊断和正确治疗，故典型的节段性改变已很少见，现多称为多动脉炎(polyarteritis)。其曾用名还有动脉周围炎(periarteritis)和全动脉炎(panarteritis)。
病因
1．病毒感染
许多资料表明，病毒可能是结节性多动脉炎的重要致病因素。甲型、乙型、丙型肝炎病毒(hepatitis virus type A,B,C)、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiencyvlrus,HIV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)、Ⅰ型人类T细胞白细胞病毒(human T-cell leukemla vlrus type-1,HTLV-1)及副病毒(paravirus)等与血管炎的关系均有报道。大多能在患者血中检测到相关病毒抗体，有少数直接在血循环或血管病损处发现病毒颗粒。其中以乙型肝炎病毒与结节性多动脉炎的相关性最为经典。临床上，大约30-50%患者伴乙型肝炎病毒感染的存在，而乙型肝炎患者约1%最终有结节性多动脉炎表现。长期透析的病人似更易罹患该病，可能与输血后肝炎不无关系。乙型肝炎病毒血症早期，血循环中能检测到乙型肝炎病毒抗原。免疫球蛋白及补体。进一步观察到，乙型肝炎病毒感染后出现血清病样症状的早期阶段，循环中可测到补体固定的IgG1和IgG3亚型，如无此症状则无前述的IgG亚型，这提示血清病样症状与小血管的血管炎有关。在已修复的血管壁未见有乙型肝炎病毒抗原抗体复合物。近年来，人们又注意到HIV和血管炎的相关性。有报道在某些患者血管病损处检测到该病毒抗原。目前，病毒感染和血管炎的关系越来越受到关注。除免疫机制致血管病变外，病毒感染对血管壁的直接损伤也在实验动物型得到证实。如阿留申貂病(Aleutian disease of blue mink)、NZB/NZW鼠病(NZB/NZW mouse disease)及马动脉炎(equine arteritis)均与病毒感染有关。致马动脉炎的病毒为一种较小的RNA病毒，该病毒在动脉内层滞留、繁殖，导致血管内皮的损伤，继而引起中层肌细胞坏死。其他病毒也多有类似机制，如巨细胞病毒、甲型肝炎病毒等。
2．细菌感染
细菌感染和血管炎的关系很早已引起人们的注意。如某些患者的多动脉炎继于酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)感染，伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)、布鲁杆菌(Brucella)属的某些菌株、草绿色链球菌(Strepto-coccos viridans)及结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)等均可引起类似病变。病理可见栓塞，微血管瘤及缺血性改变。毕竟大多数细菌感染并无菌血症，而典型结节性多动脉炎患者血管病变处未见病原菌，故单纯细菌感染直接导致血管病变不能完全解释该病全貌。
3．真菌及寄生虫
已有报道，真菌如白色念珠菌(Candida albicans)、球胞子菌属(Coccioides)，寄生虫如粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)，均经多种细胞参与，直接或间接导致动脉炎。
4．其他因素
某些结节性多动脉炎患者，发病似与抗原物质有关，如药物、染物及注射血清等。临床上观察到动脉炎和哮喘及血清病等变态反应性疾病共存的现象。肿瘤抗原能诱发免疫复合物形成，继之导致血管炎。有报道少数毛细胞白血病患者伴发结节性多动脉炎。是否存在抗组织的自身抗体，目前尚有争议，但的确有动物实验表明，将动脉组织悬液加弗氏佐剂后注入同种动物体内，可诱发坏死性血管炎，经用免疫荧光法证实，抗动脉组织抗体存在予有病变的动脉部分。少数患者合并冷球蛋白血症，其是否在疾病发生及严重性上起一定作用尚未肯定。高血压是结节性多动脉炎常见临床表现。动物实验发现，动脉炎与高血压有关，而与引起高血压的原因无关，其病理改变与免疫因素诱发的动脉炎相似。故推测高血压损伤了小血管，受损的平滑肌细胞释放出自身抗原，从而诱发异常的自身免疫反应。
综上所述，可以肯定，结节性多动脉炎的病因是多因素的，其发生发展是综合作用的结果。
症状
结节性多动脉炎为系统性疾病，多种组织器官均可受累，临床表现呈多样性。急性或隐匿起病。轻者可局限，重者则迅速发展，甚至死亡。发病早期主要以不典型的全身症状为多见，也有开始即表现为器官受损，如皮疹、高血压、肾小球肾炎、急性腹痛、周围神经病变及肌痛等。
1．全身症状
急性或隐匿起病，常伴发热，发热可呈持续性或间歇性，体温可高达39℃以上，也有表现为低热。其他全身症状如全身不适、乏力、头痛、食欲不振和体重减轻等。
2．肾脏表现
绝大多数病人均有不同程度的肾脏损害。临床上表现有蛋白尿、血尿甚至各种管型。少数病人可呈肾病综合征表现。肾内小动脉广泛受累时引起严重肾脏损害，表现为急性肾功能衰竭，临床上比较少见。肾内动脉瘤破裂常致肾周血肿及腹膜后出血。高血压也较常见，有时为临床唯一表现。过去认为高血压是肾内动脉炎愈合后致动脉狭窄的结果。现认为还与血中肾素水平有关。肾脏血管弥漫受累时造成肾缺血，继之而来的高肾素血症及继发性醛固酮血症则进一步使血压升高。高血压本身又加重了肾脏、心脏及脑血管的损害，形成恶性循环。尿毒症常为本病的主要死亡原因之一。
3．消化系统表现
消化系统受累常见。因病变部位及范围不同症状体征各异。腹痛最为常见。弥漫性腹痛应考虑到肠系膜动脉栓塞的可能。如肠系膜动脉部分阻塞或其分支梗塞，常表现为脂肪痢和体重下降，严重时有绞痛、血便及不完全性肠梗阻表现。合并胃肠道溃疡时，临床可表现为暖气、食欲不振和腹痛，并发溃疡穿孔时则表现为急腹症，严重者可致死。消化道血管炎还可出现呕血和便血，一般出血量不大，如为小动脉瘤破裂或坏死的动脉壁破裂，可造成大出血。腹腔内出血类似腹膜炎。临床上时有因使用免疫抑制剂治疗而使结节性多动脉炎的临床表现复杂化，造成误诊。胰腺受累表现为急性胰腺炎的症状体征。肝脏受累可有黄疸、转氨酶升高。肝梗塞时有上腹痛，极少数病人因肝动脉梗塞造成大面积肝坏死，终因肝功能衰竭死亡。尸检中肝脏病变较临床表现更为多见，且常合并乙型肝炎病毒的感染。胆囊动脉炎可致急性胆囊炎。
4．神经系统表现
周围神经和中枢神经系统均可受累，以前者多见。有时为结节性多动脉炎的首发临床表现。症状可突发或逐渐出现。开始为周围神经分布区出现感觉异常，如麻木、疼痛约在数小时或数日内，同部位的神经出现运动障碍。上下肢均可受累，上肢大多呈对称性，下肢则有时为非对称性，且病情较上肢为重。周围神经受累主要有4种类型：
(1)多发性单神经炎(mononeuritis multiplex)；
(2)泛发性单神经炎(extensive mononeuritis)；
(3)皮肤神经病(cutaneous neuropathy)；
(4)多神经病(polyneuropathy)。
其中以(1)最为常见。约10%患者有中枢神经系统的临床表现。常见的如头痛、癫痫发作、偏瘫、器质性精神障碍、蛛网膜下腔出血及脑出血等。脑、小脑、脑于动脉受累，临床则表现相应部位的功能障碍，如共济失调、舞蹈病样运动。也有颅神经受累的病例报道，如眩晕、突发单侧视力丧失、咽下困难、视乳头水肿等。脊髓受累很少见。
5．心脏表现
约70%患者有心脏受累的表现。除肾性高血压可造成心脏损害外，主要因冠状动脉炎而致梗塞、缺血。临床上表现为心悸、心绞痛、心律失常，严重者则心肌梗塞、心力衰竭，冠状动脉瘤破裂可引起心包出血甚至填塞。本病如出现胸痛，应警惕心绞痛或心肌梗塞的可能。各种心律失常均可出现，主要为窒上性心动过速。心力衰竭也是本病的主要致死原因之一。
6．皮肤表现
大约20～30%患者伴皮肤损害。如紫癜、溃疡、网状青斑及远端指（趾）缺血性改变。皮下结节很常见，从几毫米到几厘米，大小不等，成丛或线状沿血管分布。急性期伴红斑及触痛，多见于下肢。荨麻疹样皮疹也见于早期患者。部分患者伴雷诺现象，但坏疽不多见。皮肤型多动脉炎(cutaneous polyarteritis)血管病变局限在皮肤及皮下组织，极少累及内脏，组织病理与典型结节性多动脉炎无明显差别。临床表现与过敏性血管炎相似，病程相对较长，预后良好。
7．关节和肌肉表现
临床上约50%的患者伴关节炎或关节痛。有时也为本病的早期症状。关节表现常呈一过性、非对称性，无关节变形。症状可类似类风湿关节炎，但在其他脏器症状出现时本病的关节表现常自行消失，不留关节损害。滑膜检查常正常或仅有轻度白细胞浸润，但不具有诊断意义。骨骼肌中小动脉受累，常表现为多发性肌痛和间歇性跛行。
8．其他表现
肺脏血管很少受累，其损害可呈弥漫性，有时先于其他器官受累。本病发生眼部症状约占10%，包括各种临床表现，如中心视网膜动脉阻塞、视乳头水肿、脉络膜炎、虹膜炎、巩膜炎及结合膜出血等。尸检材料表明副睾和睾丸约有80%受累，但伴临床症状者不多见仅占20%。主要表现为睾丸疼痛和肿胀。颞动脉受累表现为咀嚼痛，病理结果示纤维素样坏死而无巨细胞浸润以示与巨细胞动脉炎鉴别。内分泌腺体受累极少见。
诊断
1990年美国风湿协和诊断标准。
1．发病以来体重下降≥4kg以上，并无节食或其它因素。
2．网状青斑：肢体或躯干点状或网状斑。
3．睾丸疼痛或触痛：并非由感染，创伤或其它因素所致。
4．肌痛、无力或下肢压痛：弥漫性肌痛或肌无力或腿部肌肉压痛（肩带或骨盆带及除外）。
5．单神经病或多神经病：单神经病变或多发性单神经病变，或多神经病变。
6．舒张压≥90mmHg。
7．尿素氮或血肌酐水平升高，并非因脱水或梗阻而致。尿素氮>14.3mmol/L(40mg/dl)或肌酐>133μmol/L(1.5mg/dl)。
8．乙型肝炎病毒：血清中存在乙型肝炎病毒Ag(抗原antigen)或Ab(抗体antibody)。
9．动脉造影异常：动脉造影显示内脏动脉瘤或闭塞，并非由主动脉硬化纤维和肌性发育不良或其它非炎性因素所致。
10．中小动脉活检异常：在动脉壁上有中性粒细胞和/或单核细胞浸润。
符合下列标准中3条或3条以上者可确诊。其诊断的敏感性为82.2%，特异性为86.6%。
治疗
1．糖皮质激素
糖皮质激素是治疗结节性多动脉炎的首选药物，及早使用可以改善预后。如病情较轻，无严重不可逆的内脏损害，开始即以激素单独治疗，泼尼松初始剂量一般为每日1mg/kg体重，分次或顿服。如临床症状改善，血沉下降，补体水平回升，则说明治疗有效。常需维持1～2个月，然后改为隔日服一个月。如病情无反复，则可按此剂量治疗数月，也有临床工作者不主张隔日服，认为24小时无激素作用易加重病情。而控制病情较减少激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用更为重要。激素减量开始以5～10mg/1～2周，当总剂量减至15mg时，则应放慢减量速度，一般数周减1mg。治疗期间应注意激素的副作用，如低钾血症、水钠潴留、高血压、继发性糖尿病、骨质疏松及继发感染等。
2．细胞毒药物
(1)环磷酰胺：经用激素治疗1个月，效果不佳或暴发起病，不治疗将很快出现严重并发症或已经出现重要脏器的功能损害，可使用环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)或CTX与激素联合治疗。常用剂量，每日口服CTX 2mg/kg体重即可取得很好的疗效。如不能耐受或因肠道疾患影响药物吸收，则予静脉给药，剂量同前。使用期间如外周白细胞减少，则应调整剂量，使白细胞数不低于3.0×109/L(3000/mm3)或嗜中性粒细胞不低于1.5×109/L(1500/mm3)。持续用药1年至病情完全缓解，然后逐渐减量，每2个月减少25mg，最终至停用。通常临床上用CTX和激素联合治疗的效果更好，同时又可减少激素的用量。用药期间应注意其副作用，主要为骨髓抑制、出血性膀胱炎和对生殖功能的影响。长期使用还应注意诱发肿瘤的可能，如白血病及非何杰金淋巴瘤。也有CTX诱发膀胱癌的报道。极少数情况可出现膀胱纤维化、肺间质纤维化及低球蛋白血症。
另有报道，用甲基泼尼松龙或CTX冲击治疗，也取得较好疗效。
(2)其他细胞毒药物：硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、瘤可宁(chlorambucil)都有成功应用的报道。但细胞毒药物中，以CTX最有效，可维持较常时间的缓解。
