痛风性关节炎
别名：Gouty arthritides概述
痛风(gout)是嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎。其临床特点为高尿酸血症(hyperuricemia)及由此引起的特征性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，并累及肾脏导致慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石形成。本病可分为原发性和继发性两大类。原发性痛风属多基因遗传，少数（1%左右）由酶缺陷引起的。继发性者可由肾功不全致尿酸排泄减少、血液病致组织细胞核内核酸分解及使用利尿药物抑制肾小管排泄尿酸等多种原因引起。
病因
1．高尿酸血症与痛风
尿酸是嘌呤分解的终产物。人体尿酸有两个来源，从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的属外源性，约占体内尿酸的20%；由体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的为内源性，约占体内总尿酸的80%。正常体内尿酸池平均为1200mg，每天产生750mg，排出500～1000mg，约2/3经尿排泄，1/3由肠道排出。参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有次黄苷酸(次黄瞟呤核苷酸，IMP)、腺苷酸(腺嘌呤核苷酸，AMP)及鸟苷酸(鸟嘌呤核苷酸，GMP)三种。其合成代谢有两条途径：一是主要途径，从非嘌呤基的前体，经过一系列步骤合成次黄苷酸，雨后转换成腺苷酸；-是补救途径，直接从肝脏中来的瞟呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸。在体内，尿酸大部分是以游离尿酸盐形式随尿排出的，约1/3的尿酸可被人体的酶或细菌降解。
人类血尿酸水平波动在较窄范围。女性尿酸水平低于男性，但在绝经后接近男性。这是由于雌激素对肾脏排泄尿酸有促进作用。血液中98%的尿酸以钠盐的形式存在，在37℃、pH7.4的生理条件下，尿酸盐溶解度约为64mg/L，与血浆蛋白结合约为4mg/L，血液中尿酸盐饱和度约为70mg/L。血尿酸≥416μmol/L(70mg/L)为高血尿酸血症。当血尿酸持续高浓度或急剧波动时，过饱和状态的血尿酸会结晶沉积在组织中，引起痛风的发作。但雌激素水平下降、尿酸与血浆蛋白结合减少、局部温度和pH降低等因素也可促使尿酸盐析出，故高尿酸血症是痛风的重要生化指标，但有高尿酸血症不等于就是痛风。而且在急性痛风性关节炎发作期，少数患者血尿酸在正常范围内，所以，高尿酸血症与痛风是两个不同的概念。
高嘌呤饮食可使血尿酸浓度升高，但高嘌呤饮食并非是痛风的原发病因，却常常是痛风性关节炎急性发作的诱因。嘌呤合成代谢增高及（或）尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸水平增高的原发机制。
2．急性痛风性关节炎的病因、发病机制：血尿酸持续高浓度，在局部pH和温度降低、血浆蛋白结合减少等条件下，可结晶沉积在血管少、组织液pH较低、粘多糖及结缔组织较丰富的关节软骨、滑膜内及关节周围。中性粒细胞、巨噬细胞吞噬此种结晶后，释放出糖蛋白趋化因子、前列腺素，造成关节软骨的溶解和软组织的损伤。
急性痛风性关节炎发作与饮食无度和嗜酒有关。高原缺氧红细胞增多，也是急性痛风性关节炎发作的原因。
3．痛风石与慢性痛风性关节炎的发生
痛风石是痛风特征性病理改变。沉淀的尿酸盐结晶被上皮细胞、单核细胞包围，产生异物反应，形成异物结节。这种病变常发生在关节内及其附近，如软骨、骨、粘液囊及皮下组织等处，以关节软骨最多见。导致软骨侵蚀、骨质破坏、关节周围组织纤维化等。
4．痛风肾脏病变
痛风患者约90%以上有肾脏病变。主要有以下三种改变：
(1)尿酸盐肾病：尿酸盐沉积在肾髓质和椎体部，引起急性或慢性间质性炎症改变，导致肾小管萎缩变形、肾小球纤维化及硬化。
(2)急性尿酸性肾病血尿酸增高，尿酸结晶在肾集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积，尿道阻塞出现少尿甚至急性肾衰竭。常因继发性骨髓增生性疾病化疗或放疗时细胞内核酸分解突然增多产生大量尿酸所致。
(3)尿酸性肾结石：在高尿酸血症尿酸排出量高的患者中，约40%可发生肾结石，而在尿酸排出量正常时，约20%发生肾结石。结石的发生与血尿酸浓度、尿尿酸排出量成正比。
症状
痛风主要发生在中老年男性和绝经后妇女。肥胖、动脉硬化、高血压、冠心病、糖尿病、脑血管病、多发性肾结石及长期嗜肉饮酒等均为中老年人的好发因素。
1．无症状高尿酸血症：高尿酸血症是痛风的重要生化指标，但有高尿酸血症不等于就是痛风。此时，仅有血尿酸的升高，无临床炎症表现。但血尿酸越高，持续时间越长，发生痛风的几率越高。
2．急性痛风性关节炎：典型发作起病急骤，少见前驱症状，多因夜间或凌晨足痛惊醒，如刀割或咬噬样剧烈，进行性加重，症状在24～48小时达高峰。关节及周围软组织明显红肿热痛，局部不能忍受被褥覆盖和周围震动，首次发作的关节炎多于数天或数周内自行缓解。多数患者首发于第一跖趾关节，整个病程中约90%以上患者累及该部位。
其次可首发于足跗跖、踝、膝、腕及肘关节，肩、髋部及脊椎等关节少见。反复发作可累及多关节。
本病四季均可发病，以春秋季最多。关节局部损伤、穿鞋紧、走路多、饱餐饮酒、过度疲劳、受湿冷、感染及外科手术等可为诱发因素。
痛风发作缓解后，炎症消退，局部皮肤色泽变暗、脱屑、发痒，进人间歇期，数月、数年至十余年后复发。多数病人半年至一年内发作。随着病情的进展，间歇期逐渐缩短。反复发作于同一关节可引起慢性关节炎及关节畸形。少数患者初次发作后无间歇期，直接延续发展为慢性关节炎。
3．痛风石及慢性关节炎：急性关节炎反复发作，尿酸盐反复沉积在局部组织形成痛风石，标志着病程进入慢性期。痛风石的发生与病程有关，痛风首次发作到形成痛风石的时间是4～42年，平均11.6年。发生的典型部位在耳轮，亦常见于跖趾、指、腕、膝、肘等关节伸侧和肾脏。个别可出现在舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌等处。但不会出现在中枢神经系统及肝脾肺。外观为芝麻到鸡蛋大小的黄白色赘生物，隆起于皮下，表面菲薄。痛风石经皮肤破溃可形成瘘管，排出白色糊状物（尿酸盐结晶），周围组织呈慢性炎症性肉芽肿不易愈合，但很少继发感染。发生在关节内易引起骨质侵蚀缺损及周围组织纤维化，使关节发生僵直畸形，甚至骨折，称为痛风石慢性关节炎。
4．肾脏病变：临床上长期痛风患者约1/3有肾脏损害，其临床发生率仅次于痛风性关节损害。主要表现为三种形式：
(1)尿酸盐肾病青春期后血尿酸逐渐升高，但无症状。约85%患者在30岁后出现肾病变。表现有单侧或双侧腰痛，轻度水肿和血压升高，多尿，尿比重低，甚至间歇渐至持续性蛋白尿、血尿。晚期发展为肾功能衰竭、尿毒症。
(2)尿酸结石尿中尿酸浓度增加，沉积在泌尿系统形成结石。较小的结石呈沙砾状随尿排出无症状。较大的结石可梗阻输尿管引起肾绞痛、血尿，并继发肾盂肾炎。巨大结石还可造成肾盂肾盏变形，肾盂积水。单纯尿酸结石X线上不显影，当与草酸钙、磷酸钙混合时X线上可见结石阴影。
(3)急性尿酸性肾病血尿酸和尿中尿酸突然明显升高，大量尿酸结晶沉积，广泛梗阻肾小管、集合管、肾盂、输尿管，造成严重的尿路梗阻，出现少尿、无尿甚至急性肾衰竭，尿中可见大量尿酸结晶和红细胞。
诊断
参照2003年中华医学会风湿病学分会编写的原发性痛风诊治草案中的诊断方法：
1．急性痛风性关节炎多采用1977年美国风湿病协会(ACR)的分类标准（表2）或1985年Holmes标准（表1）进行诊断：
具备下列1条者 |
1．滑液电的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象 |
2．关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶 |
3．有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者 |
1．关节液中有特异性尿酸盐结晶 |
2．用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或 |
3．具备以下l2项（临床、实验室、X线表现）中6项 (1)急性关节炎发作>1次 (2)炎症反应在1天内达高峰 (3)单关节炎发作 (4)可见关节发红 (5)第一跖趾关节疼痛或肿胀 (6)单侧第一跖趾关节受累 (7)单侧跗骨关节受累 (8)可疑痛风石 (9)高尿酸血症 (10)不对称关节内肿胀（X线证实） (11) 无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实） (12)关节炎发作时关节液微生物培养阴性 |
2．间歇期痛风：此期为反复急性发作之间的缓解状态，一般无或仅有轻微关节症状，须依赖过去的急性发作病史和高尿酸血症诊断。
3．慢性痛风性关节炎：痛风石形成或关节症状持续不能缓解是此期的临床特点。X线检查或结节检查不难诊断。
4．肾脏病变：尿酸盐肾病患者最初表现为夜尿增加，继之尿比重降低，出现血尿，轻、中度蛋白尿，甚至肾功能不全。应与肾脏疾病引起的继发性痛风相区别。尿酸性尿路结石则以肾绞痛和血尿为主要临床表现，X线大多不显影，B超检查可发现。对肿瘤广泛播散或接受放化疗的患者突发急性肾功能衰竭，应考虑急性尿酸性肾病，特点是血、尿尿酸急剧升高。
治疗
1．急性痛风性关节炎的常用药物
(1)秋水仙碱(colchicin)：当前认为其作用主要是干扰吞噬尿酸盐的炎性细胞趋化性，以停止或减少分泌化学因子，终止急性发作和防止发作。急性发作的早期应用疗效最好，对抗炎止痛有效。开始时，每小时0.5mg或每2小时1mg，至出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状或症状有缓解时或24小时总量达6mg时停用。为减少胃肠反应，亦可用1～2mg溶于生理盐水20ml中，5～10分钟缓慢静脉注射，药液切勿外漏，6～8小时依病情再注射，一般24小时极量为4mg，视肾功能丙定。其治疗剂量与中毒剂量很接近，除有明显的胃肠道反应外，还有白细胞降低、肝功能损害、再生障碍性贫血、脱发等不良反应。肝肾功能不全者慎用。同时加用非甾体类抗炎药可减少秋水仙碱计量。
(2)非甾体类抗炎药(NSAID)：吲哚美辛（消炎痛）、扶他林、萘普生等均有效。开始时使用足量，症状缓解后减量。阿司匹林禁用。
(3)糖皮质激素：适用于个别十分严重反复发作的急性痛风，上述药无效或不能耐受者。促肾上腺皮质激素(ACTH)25mg加入葡萄糖内静脉点滴或40～80mg肌内注射，或泼尼松每日口服20～30mg，症状控制迅速，但停药后易“反跳”，加用秋水仙碱0.5mg，每日2～3次可防止“反跳”。激素类药不宜长期使用。
2．间歇期及慢性期的常用药物
降低尿酸药物有两类：促尿酸排泄药和抑制尿酸生成药。降血尿酸药均无消炎止痛作用，且在使用中可动员尿酸进入血液循环从而诱发急性关节炎，因此在急性期不宜使用。两者均应从小剂量开始，逐渐加至治疗量，生效后改维持量长期服用，使血尿酸维持在327μmol/L(5.5mg/dl)以下。为防止急性发作，也可在开始服用降尿酸药同时，加服秋水仙碱0.5mg，每日1～2次。
(1)促尿酸排泄药：主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收促尿酸排泄。在肾功能正常或有轻度损害及24小时尿尿酸排出量在600nlg以下、无尿路结石者使用。为防止尿酸在肾脏大量排出时引起肾脏损害及肾结石，均应从小剂量开始，且用药期间服用碱性药物，使尿pH保持在6.5左右，并应大量饮水增加尿量。
①羧苯磺胺（丙磺舒probenecid）：开始剂量0.25g，每日2次，2周后增至0.5g，每日3次，每日最大剂量2.0g。主要副作用有皮疹、发热、胃肠道反应、肾绞痛及骨髓抑制等。磺胺过敏者禁用。
②苯磺唑酮(sulfinpyrazone)：是保泰松的衍生物，排尿酸作用较丙磺舒强。开始剂量50mg，每日2次，渐增至100mg，每日3次，每日最大剂量600mg。与丙磺舒合用有协同作用。该药较丙磺舒副作用小，主要有胃肠道反应、皮疹、骨髓抑制等，溃疡病者慎用。
③苯溴马隆(benzbromarone)：商品名痛风利仙，是较之前两者更强的降尿酸药。开始剂量每日50mg，每日1次，逐渐每日可达100mg。对肝肾功能无影响，但可有胃肠反应、皮疹、发热、肾绞痛及痛风急性发作等副作用。
(2)抑制尿酸生成药：抑制尿酸生成的药仅有别嘌醇(allopurinol)，其结构类似次黄瞟呤，有较强的抑制黄嘌呤氧化酶作用，从而阻断次黄嘌呤向尿酸的代谢转化，使血中其他氧化瞟呤增高，减少尿酸生成，抑制痛风石和肾结石形成，并促进痛风石溶解。尿酸产生过度的高尿酸血症、中等度以上肾功能障碍、不宜使用促尿酸排泄药或使用促尿酸排泄药无效者可应用别嘌醇。剂量每次100mg，每日1次，渐增至100～200mg，每日3次。每日最大剂量800mg。其副作用有皮疹、药物热、胃肠道反应、消化道出血、白细胞及血小板减少、肝功能损害等。因此用药过程中应定期复查血尿常规及肝肾功能，溃疡病者慎用。肾功能不全者应减量使用。
(3)联合用药：单一使用一类药效果不好、血尿酸>535μmol/L(9mg/dl)、大量痛风石沉积而无明显肾功能损害时，两类降尿酸药物合用。通益风宁片（每片含别嘌呤醇100mg和苯溴马龙25mg）每日1片饭后口服，渐加至2～3片口服。
预防
对有关节疼痛的中老年人及绝经妇女应测定血尿酸进行筛查。高血尿酸者严格控制高嘌呤饮食摄人，戒酒，多饮水。避免各种诱发因素。服用利尿剂及小剂量阿司匹林应检测血尿酸。痛风患者严格控制血尿酸水平，防止关节炎反复发作，减少关节畸形的几率。对巨大痛风石或位于关节附近者应考虑手术剔除。积极治疗高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症等慢性疾病，控制体重避免肥胖。
