骨髓纤维化
别名：髓纤概述
骨髓纤维化症(Myelofibrosis)简称髓纤，是指骨髓中成纤维细胞增殖，胶原纤维沉积伴有肝脾等器官髓外造血特征的综合征。髓纤的病因可分为原发性和继发性；原发性骨髓纤维化(idiopathic myelofibrosis)，又称“骨髓硬化症”、“原因不明髓样化生”等，而继发性则伴有明确疾病引起髓纤。
病因
动物实验中MF可被某些化学物质、药物及病毒等诱发，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF的动物模型。但人类IMF的原因未明，观察到部分IMF患者曾暴露于甲苯、苯或电离辐射。日本原子弹爆炸辐射区的人群，IMF的发生率为未遭辐射人群的18倍。
症状
IMF起病隐匿、进展缓慢，在确诊前往往有一段很长时间的无症状期，有的长达数年，甚至10余年。此期可占整个病程的2/3左右，唯一的临床表现是脾肿大。有人推算肿大的脾脏每1cm（肋下）约代表1年的病程。诊断时约20%的患者无任何症状，往往因常规查体或因其它病症检查时发现病。IMF有下列几组病理生理改变所致的临床表现。
1．髓外造血
绝大多数累及脾脏，常明显肿大，40%的病例以此为首发表现。1/3～1/2患者脾肿大达脐下，并向盆腔延伸，向右常超过中线。脾质地坚硬，可清楚扪及脾切迹。脾肿大可致左上腹牵拉感，压迫胃时出现饱胀感及食纳下降。并发脾梗塞或脾周围炎罕见，表现为较剧烈的左上腹痛，甚至左肩痛，脾区压痛明显，可触及摩擦感及闻及摩擦音，并可伴左侧反应性胸膜炎。少数患者诊断时无脾肿大，但B型超声检查或CT检查时脾已肿大。
肝肿大占50%～80%，大多为轻至中度肿大，仅20%患者肝大>肋下6cm。但脾切除术后有部分患者肝可进行性增大，超过脐平面，甚至进入盆腔。淋巴结肿大较少见，约10%～20%的病例呈轻度肿大。
髓外造血有时出现较特殊的临床表现：
(1)纤维造血性髓外肿瘤(fibrohemopoietic extramedullary tumors)：肿瘤由造血组织组成，可伴明显的纤维化。见于皮肤、呼吸道、胃肠道、泌尿道、纵隔和胸膜、乳腺，少数可发生于中枢神经系统，包括颅内或脊髓硬膜外间隙，产生严重的神经系统并发症，如头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内压增高的表现。也可发生谵妄、昏迷等意识障碍。此外，尚有肢体感觉及活动异常，甚至出现偏瘫、截瘫。肿瘤可经各种影像诊断检查，如CT、MRI、脊髓造影及正电子发射断层扫描(PET)等进行定位、定性诊断。造血细胞也可植入浆膜，其中主要是巨核细胞，也可为幼稚粒细胞，偶尔为幼稚红细胞，分别造成胸腔、腹腔或心包积液。积液大多发生于脾切除术后，渗液中可找到上述幼稚造血细胞。髓外造血肿瘤可能为循环中造血祖细胞增加的结果，脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。
(2)门静脉高压症和腹水：见于6%～8%的晚期病例。巨脾造成门脉血流明显增加，局部血管容量扩大及血流淤滞；肝内造血细胞浸润及纤维化使肝、肝内血管的顺应性均降低。上述病理改变导致门脉高压，表现为腹水、食管及胃底静脉曲张破裂出血、以及门脉血栓形成。少数病例还可并发肝性脑病。
2．代谢亢进症候群
主要见于病程早期及中期，此时骨髓造血细胞过度增殖，故代谢亢进。患者出现乏力、盗汗、消瘦、甚至低热等症状，但临床上仅少部分患者有上述表现。
3．骨髓衰竭
大多见于IMF晚期，由于骨髓造血障碍所致。贫血最为常见，骨髓红系受抑及无效造血、红细胞寿命缩短、红细胞滞留于肿大的脾脏、血浆容量扩大以及伴发的出血或溶血均为贫血的原因。有一组报告，54%的患者红细胞存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症样缺陷。
异常克隆的巨核细胞致生成的血小板质量欠佳，晚期巨核细胞数量下降，以及脾内滞留均使血小板减少，引起出血。骨髓粒系受抑及脾功能亢进使白细胞，尤其是中性粒细胞减少，易并发感染。
4．其它临床表现
(1)骨痛：国外病例多见，而国内病例少见。疼痛可能和骨小梁增生，伴发骨硬化或骨膜炎有关。较常见为下肢疼痛。罕见的病例由于并发骨粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)，致溶骨性损害，也可产生骨痛。
(2)皮炎：为隆起的痛性斑丘疹，病理为中性粒细胞浸润，酷似Sweet综合征。皮损可进展为大疱或脓皮病及坏疽。国内病例皮损较少见。
(3)痛风：国外病例发生率为6%，可伴肾绞痛，为尿酸结晶沉积于泌尿道所致。少数病例痛风为IMF的首发表现。
诊断
1．国内诊断标准：
(1)脾肿大；
(2)贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞；
(3)骨髓穿刺多次失败或“干抽”，或涂片显示“增生减低”；
(4)肝、脾．淋巴结病理学检查显示造血灶；
(5)骨髓活检病理显示网状纤维和/或胶原纤维明显增生。
上述第(5)项为必备条件，加上其他4项中任何2项，并能排除继发性骨髓纤维化，即可诊断为IMF。
2．美国真性红细胞增多症(PV)协作组于1983年制定IMF诊断标准：
(1)脾肿大；
(2)外周血涂片有幼稚粒、红细胞；
(3)红细胞数正常，Ph染色体阴性；
(4)取材良好的骨髓活检病理切片中，纤维组织占1/3以上；
(5)除外其它全身性疾病。
国外诊断标准中强调要排除PV，故要求红细胞数正常，但实际上部分IMF患者在早期红细胞数可轻度升高，在晚期又可伴贫血。国内标准中提出髓外造血较有意义，但实际临床工作中往往难以执行。因此，仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据，其它各项均为参考条件，并在除外继发性者后才能最后诊断IMF。
治疗
1．蛋白同化激素： 适用于以贫血为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激骨髓造血祖细胞，使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗，红细胞可有不同程度的上升，或停止、减少输血，少数患者白细胞、血小板也有所升高。鉴于IMP，尤其是伴血细胞减少者可自发缓解，至今尚无大系列随机、对照临床试验资料，故此类药物的确切作用还未肯定。
2．糖类皮质激素：伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重不良反应的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。剂量为20～30mg/(kg·d)，连续3天静脉滴注，然后更换口服制剂逐渐减量。皮质激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。
3．细胞毒药物：适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止造血细胞异常增生，其中通过抑制巨核细胞，使其产生的各种相关细胞因子减少，间接阻抑成纤维细胞增殖而减轻纤维化。
常用药物有白消安(busalfan,BUF)、羟基脲(hydroxyurea HU)、6-硫鸟嘌呤(6-thioguamne,6-TG)、苯丁酸氮芥(chlorambucil,CBI348)。除降低血细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用，尤其是烷化剂，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。另有报告HU对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调，不少IMF患者对化疗甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至全血细胞减少，故宜谨慎使用。
4．抗纤维化药物：此类药物通过不同环节抑制胶原合成，或促进胶原分解。1.25双羟维生素D，具抑制CFU-Meg增殖，减少胶原合成；同时促进CFU-GM增殖，使单核-巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原及减少其沉积。不良反应为伴发高钙血症。使用剂量为0.5～2μg/d，分次口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂，而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶，故其具抑制胶原合成的作用。不良反应有恶心、味觉障碍、肝功损害，以及白细胞、血小板减少，故应慎用。剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。秋水仙碱通过破坏细胞微小管，减少胶原前体的分泌，同时也增加胶原酶合成，加速胶原降解。其不良反应较多，包括恶心、纳差、腹胀、腹泻等胃肠道反应，以及周围神经炎和血细胞减少。剂量为每日1mg，一次服用。
抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确实有效，尚有争论。
5．干扰素α(IFNα)：IFNα其有抗细胞增殖作用，通过抑制巨核细胞增生发挥效应；IFNα同时有降低TGF-β活性的功能，从另一途径抑制纤维化。临床应用有效者，表现为肝、脾缩小，减少的血细胞上升。不良反应为流感样症状，部分患者血细胞可进一步降低。剂量为300万～500万U/d，每周3次皮下或肌肉注射。IFNα的治疗价值正在观察之中，由于需长期应用，价格又较昂贵，故难以普遍使用。
