抗磷脂综合征

概述

磷脂是人体含量最多的类脂成分，是生物膜的主要生化组分，具有维持细胞和纲胞器结构与功能完整的作用。结构态磷脂没有抗原性。血游离态磷脂可维持神经系统、生殖系统、网状内皮系统、出凝血系统的生理功能，具有抗原性。
　　 抗磷脂抗体(anti-phosphlipid antibody，APL)是一组能与多种含磷脂结构的抗原物质发生免疫反应的抗体，包括狼疮抗凝因子(lupus anti-coagu-lant，LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody,ACL)、抗磷脂酸抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体等。研究证实抗磷脂抗体在一些自身免疫性疾病中必须与协同因子发生作用，当前研究最多的协同因子是β2-GP1（β2Glycoprotein 1，β2糖蛋白1）。几乎所有原发抗磷脂综合征都有β2-GP1抗体增多，对诊断无抗原性磷脂抗磷脂综合征更有意义。
　　 抗磷脂抗体(APL)升高可引起抗磷脂综合征，可涉及血液、呼吸、泌尿、神经、妇科、儿科等多种疾病的发病机制。抗磷脂综合征(anti-phos-pholipid syndrome，APS)是以反复的动静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少症为主要临床表现的一种自身免疫性疾病，并伴有血清抗磷脂抗体(anti-phosphlipid antibody，APL)阳性。本病可分为原发性抗磷脂综合征(PAPS)和继发性抗磷脂综合征(SAPS)，PAPS病因不明，女性多发。SAPS见于系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、混合性结缔组织病(MCTD)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜和肿瘤等疾病。还有一种少见的恶性抗磷脂综合征(APS)，表现为广泛进行性血栓形成，造成短期内多器官功能衰竭而死亡。

症状

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1．动、静脉血栓形成
　　 APS血栓可广泛发生在动脉和静脉。临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一血管或多个血管受累。
　　 APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓中反复性肢体深静脉血栓最常见，另外还可表现在肾、肺、肝、视网膜等部位。动脉血栓多见于脑及上肢，也可累及心脏、肾脏、肝脏等，出现脑卒中、心肌梗死、肠梗死等表现。肢体动脉血栓导致缺血性坏疽、静脉血栓可致肢体水肿和疼痛。皮肤动脉血栓可致皮肤坏死、静脉血栓可出现网状青斑。
　　 2．自发性流产和死胎
　　 血栓形成于胎盘，胎盘血管梗死或栓塞、胎盘功能不全，引起自发性流产、胎儿宫内窘迫、胎儿发育迟缓或宫内死亡。流产可发生在妊娠任何阶段，2、3期多见。与APL阳性有关。有研究报道15%～30%习惯性流产妇中APL阳性。
　　 3．血小板减少
　　 血小板减少程度不一，可呈急性或周期性发作。
　　 4．其他临床表现
　　 其他临床上还可见皮肤表现、神经精神表现及心肾损害等表现。网状青斑是APS患者最常见的皮肤表现，约80%患者出现。当网状青斑伴暂时性缺血性发作、卒中等中枢神经系统症状时，称为Sneddon综合征。皮肤表现还可出现肢端坏疽或肢端慢性溃疡、皮肤坏死、皮肤浅表血栓性静脉炎等。
　　 神经系统表现除由小血管栓塞引起外，还可能因为APL与脑磷脂反应引起脑细胞损害而致。表现为精神紊乱或一过性缺血发作(TIA)、癫痫、舞蹈病、横断性脊髓炎、缺血性痴呆等。
　　 心脏受累最常见的是瓣膜病，也可出现冠状动脉及心肌病变。原发及继发的APS均可导致肾脏病变，其主要表现为高血压、蛋白尿、血尿及肾功不全等。
　　 APS首要的肺并发症就是肺血栓栓塞疾病。它是APS患者最常见或许是首发的临床表现。由慢性血栓栓塞致肺动脉高压APL阳性的患者约占10%～20%。

诊断

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APS不是一种特定的疾病，而是由临床症状组成的综合征，涉及多个病种，所以现在尚无统一的诊断标准。常用的诊断标准有1988年Asherson提出的、1992年Alarcon-Segovia提出的诊断标准(表1、表2)。
　　

　　 表1：原发性APS的分类标准(1988，Asherson)

临床表现	①静脉血栓；②动脉血栓；③自发性流产；④血小板减少
实验室指标	①IgC/lgM型APL（中/高度水平）；②LA阳性
确诊条件	①满足至少1条临床表现及1条实验室阳性指标； 　　 ②APL阳性2次，时间间隔>3个月； 　　 ③随访5年以上，以排除SLE或其他自身免疫性疾病

　　 表2：APS分类标准(1992，Alarcon-Segovia)

明确诊断	1．有两种或两种以上下述临床表现 　　 ①自发性流产；②静脉血栓；③动脉栓塞；④下肢溃疡；⑤网状青紫；⑥溶血性贫血；⑦血小板减少 　　 2．高滴度APL（IgG或IgM型）
可疑诊断	1．有以上1条临床表现加上高滴度APL 　　 2．2条及2条以上临床表现加上低滴度APL阳性（IgG或IgM型）

　　
　　 单从临床表现及实验室检查很难确诊，本病的诊断应注意以下几点：以上诊断标准未能全部涉及临床可能发生之症状；部分患者在活动期APL滴度高而在病情稳定期滴度下降或转为阴性。这些均可造成临床漏诊。另外，少数正常老年人可出现APL阳性；SLE、梅毒、结核、某些恶性肿瘤等疾病也可出现APL阳性；服用苯妥英钠、奎宁、避孕药等也可诱导出APL。所以本病的诊断尚需进一步完善。

治疗

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1．抗血栓形成
　　 并非所有患者都有血栓形成，故临床无症状者一般不需进行预防治疗。一旦发现血栓形成则进行急性期抗凝治疗。急性期后只要APL阳性，即可进行预防再栓塞治疗。
　　 急性栓塞时可采用手术切除血栓或旁路移植术，有手术禁忌者可溶栓。常使用尿激酶或链激酶，剂量视患者年龄、体质及血栓部位而定。溶栓后使用肝素或华法令治疗。皮下或静脉注射肝素每日剂量<15000U，或低分子肝素2500～3000U皮下注射。同时保证APTT不超过正常值的2倍。有作者认为华法令对治疗静脉血栓形成有效，此药有致畸作用，孕妇忌用，且半衰期长，须小剂量逐渐加用，剂量因人而异。
　　 慢性期以口服药抗凝治疗为主，以降低血栓的复发率。口服药以小剂量阿司匹林或潘生丁为主。
　　 恶性抗磷脂综合征起病急，在抗凝治疗同时可使用大剂量激素，必要时行血浆置换。
　　 2．流产的治疗
　　 既往无流产史，或妊娠10周前发生的流产，且APL阳性的孕妇可长期口服小剂量阿司匹林(50～100mg)。既往流产史，确认妊娠后可加用肝素5000U皮下注射，每日2次，分娩前停用。产后3个月内发生血栓的可能性较大，应继续抗凝治疗。妊娠期不使用华法令，但产后建议将肝素换为华法令使用。
　　 3．血小板减少的治疗
　　 血小板轻度减少(计数>50×109/L)不须治疗。血小板计数<50×109/L，禁止抗凝治疗，采用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。