真菌性肺疾病
别名：肺真菌病概述
由真菌引起的疾病统称为真菌病。近年来，由于大量广谱抗生素、皮质激素、大剂量化疗药物和高强免疫抑制剂的使用，造血干细胞移植、实体器官移植的开展，以及各种导管的体内介入、留置，艾滋病的流行，人口老龄化等因素使真菌感染的发病率不断增加。大气中的真菌随呼吸进入肺部，其他部位脏器遭受真菌感染后，病原菌也易随血流进入肺部，所以深部真菌感染中以肺真菌病最为常见。临床上侵袭性肺部真菌感染的发病率亦呈上升趋势。
症状
按发生肺部真菌感染时宿主的免疫状态，可分为以下两种：
1．原发性肺真菌病：指健康者发生的真菌感染。近年来发现隐球菌属、曲菌属引起的原发性肺真菌病并不少见。患者常无症状，或有轻微发热、咳嗽、咳痰；偶在体检时发现，常因X胸片上病灶性质不明而进行支气管镜或肺活检时证实。
2．继发性肺真菌病：当患者免疫力低下时，真菌可侵入肺部而发生肺炎或肺化脓症。多为医院内感染。病原菌检出率依次为念珠菌属、曲菌属和隐球菌属，其他菌属少见。临床症状无特征性，常被基础疾病所掩盖，或在尸检时证实。对可疑病人作痰真菌培养，以及检测相关真菌的血清学试验可早期诊断。
诊断
1．长期大量使用广谱抗生素等“机会感染”的因素。
2．有免疫缺陷或免疫抑制现象。
3．痰、肺泡灌洗液、胸腔积液、血液、尿液、脑脊液、胃液、粪便、脓液、骨髓等直接涂片镜检、培养、组织病理学，找到真菌孢子和（或）菌丝是诊断的重要证据。其他如动物接种、皮肤试验、血清学试验（1，3-β-葡聚糖、半乳甘露聚糖）、分子生物学技术，诊断深部真菌感染的试验都有一定意义。
4．X线诊断真菌侵入肺组织后，可引起一系列炎症反应。
治疗
1．常用抗真菌药物
(1)两性霉素B及其含脂制剂：
①两性霉素B：七烯类广谱抗真菌药，主要作用于细胞膜的甾醇，使菌体溶解破坏。用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染，而对土霉菌及癣菌无效。曰服几乎不被肠道吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24小时，肾脏清除很慢。推荐用法：静脉给药，0.5～1mg/kg，开始先以1～5mg（或0.02～0.10mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg。避光缓慢静滴（不短于6小时）。两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素B在输液中的反应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药或加用小量糖皮质激素。
②两性霉素B含脂制剂：目前有3种制剂，两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胆固醇复合体制剂(ABCC)[亦称两性霉素B胶质分散体(ABCD)]和两性霉素B脂质体(L-AmB)，因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B降低。适用于不能耐受两性霉素B、肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。此类药物易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积，清除半衰期为100～150小时。推荐剂量：ABLC为5mg/kg，ABCD为3～4mg/kg，LAmB为3～5mg/kg。亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴注，如耐受性良好，滴注时间可缩短至1～2小时。该药肾毒性显著降低，输液反应较少，仍需监测肝、肾功能。
(2)吡咯类抗真菌药：包括眯唑组和三唑组，其作用机制是通过与菌体胞膜结合，使胞浆外渗，菌体溶解死亡。是目前临床应用最为广泛的一类抗真菌药物。常用的有氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑均属三唑类抗真菌剂，近年亦有应用泊沙康唑、雷夫康唑的报道。
①氟康唑(fluconazole)：抗真菌谱包括念珠菌属（主要为白念珠菌，对光滑念珠菌的活性逐步降低，对克柔念珠菌几乎无活性）和隐球菌属、组织胞浆菌等，对曲霉菌感染无效。口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低，易穿透血脑屏障。肾脏清除，血浆半衰期为20～30小时，血中药物可经透析清除。预防剂量：50～400mg/d,疗程不宜超过3周。治疗剂量：200～400mg/d，真菌对氟康唑处于剂量依赖性敏感，必要时加大使用剂量。
最常见的副作用为胃肠道反应，长期治疗者需监测肝功能。
②伏立康唑：抗真菌谱包括念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌（毛霉、根霉）无活性。此药呈非线性药代动力学，蛋白结合率为58%，组织分布容积为4.6L/kg。代谢受基因多态性调控，在亚洲人群中的药代动力学参数差异较大；经静脉给予3mg/kg，清除半衰期为6～9小时。推荐用法：负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12小时1次，连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg，在1～2小时内输完。维持剂量：静脉给予4mg/kg，每12小时1次。对于不耐受者将维持剂量降至3mg/kg，每12小时1次。用药后出现短暂视觉障碍的发生率可达30%。中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。
③伊曲康唑：抗真菌谱包括曲霉属、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌，对镰刀霉活性较低，对接合菌感染无效。此药采用β-环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。蛋白结合率为99%。血浆半衰期为20～30小时。在肺、肝、肾、肌内及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高2～3倍，脑脊液中含量很低。经肝P450酶系广泛的代谢，代谢产物经胆汁和尿液排泄，其代谢产物羟基伊曲康唑具有与伊曲康唑同等的抗真菌活性。推荐用法：第1～2天:200mg，静滴，2次/日；第3～14天:200mg，静滴，1次/日，输注时间不得少于1小时；之后序贯使用口服液，200mg，2次/日，直至症状改善及影像学上病灶基本吸收。预防治疗：口服液5mg/(kg.d)，疗程一般为2～4周。需溶于0.9%氯化钠溶液，不可用葡萄糖注射液。长期治疗时应注意对肝功能的监护，应避免与其他肝毒性药物合用。
(3)棘白菌素类抗真菌剂：为真菌细胞壁1,3-β-D葡聚糖合成酶抑制剂，使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁，与其他抗真菌药物无交叉耐药。
卡泊芬净：抗真菌谱包括多种致病性曲霉菌属和念珠菌属，对肺孢子菌有抗菌活性，但目前临床资料尚少。对新生隐球菌和镰刀霉属、毛霉菌和接合菌等无活性。血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率>96%，组织分布以肝脏为高，经肝脏及肾脏排泄，脑脊液中几乎不能检出，清除半衰期为40～50小时。推荐剂量：侵袭性曲霉病：第170mg/d，次日即改为50mg/d，输注时间不得少于1小时。严重肝功能受损者应避免用药。
(4)5-氟胞嘧啶(5-FC)：属抑菌剂。通过影响真菌细胞核酸的代谢起到抗真菌作用，对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，对其他菌属则多耐药。单独应用易导致耐药，一般与其他抗真菌药物联合应用，提高疗效或减少后者用量。口服生物利用度78%～90%，达峰时间2小时。血清蛋白结合率低。药物广泛分布于各器官组织，脑脊液浓度可达血液浓度的50%～100%。清除半衰期24～48小时，90%以上以原形自尿中排出。用法用量：100～150mg/(kg·d)，口服分4次，静滴分2～4次给药。成人一般每次2.5g，滴速4～10ml/min。肾功能不全者需减量。对本品过敏者禁用，孕妇、哺乳期妇女慎用。注意监测血象及肝、肾功能。
(5)丙烯胺类：丙烯胺类是新上市的一类抗真菌药，包括萘替芬、特比萘芬等。特比萘芬比萘替芬更为安全有效，副作用轻微。这一类药物可抑制角鳖烯环氧化酶，阻止真菌细胞膜的麦角固醇合成。特比萘芬目前主要应用在浅部真菌感染，口服250mg/d的剂量是非常有效的。特比萘芬在体外实验中对多种念珠菌、曲霉菌、隐球菌有活性，与吡咯类合用对念珠菌、曲霉菌有协同作用，有望用于深部真菌尤其是多重耐药白色念珠菌感染的治疗。
(6)中药：大蒜注射液为0.3%溶液，用30～50ml (90～150mg/d)加入5%葡萄糖或生理盐水500ml内静脉滴注，1次/日，也可口服胶囊制剂（每粒20mg）2粒，3次/日。另有合成大蒜素(3mg/ml)，用量40～100ml静脉滴注。
2．支持对症治疗：应注意营养支持，适当应用免疫调节剂，增强患者抵抗力。
