甲状腺功能亢进症
别名：甲亢概述
甲状腺功能亢进症是循环中甲状腺激素浓度持续过高（T3、T4或两者都高）的代谢效应导致的综合征。亚临床甲状腺功能亢进症是指不管有没有临床症状，血清TSH水平低于检测水平而T3和T4浓度正常。
甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism，简称甲亢)是一种十分常见的内分泌疾病。它是由于体内甲状腺激素(thyroid hormone,TH)合成或分泌过多而引起的以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组疾病的总称。甲亢不是一种单一的疾病，许多疾病都可以引起甲亢。
病因
1．免疫功能异常：GD的确切病因目前还不完全清楚，但近年来的研究提示该病为一种器官特异性自身免疫性疾病。GD患者由于体内免疫功能紊乱，致使机体产生了针对自身甲状腺成分一甲状腺刺激素受体(thyrotropin receptor，TSHR)的抗体TRAb (thyrotropin receptor antibodies, TRAb)。该抗体与TSHR结合后，和TSH一样具有刺激和兴奋甲状腺的作用，引起甲状腺组织增生和功能亢进，TH产生和分泌增多。目前认为，自身抗体的产生主要与存在基因缺陷的抑制性T淋巴细胞(Ts)的功能降低有关。Ts功能缺陷导致辅助性T淋巴细胞(Th)的不适当致敏，并在IL-1、IL-2等细胞因子的参与下，使B细胞产生抗自身甲状腺的抗体。
GD的发病与TRAb的关系十分密切。TRAb是一组多克隆抗体，作用在TSH受体的不同结合位点。TRAb可分为兴奋型和封闭型两类。兴奋型中有一类与TSH受体结合后，刺激甲状腺组织增生及TH的合成和分泌增多，称为甲状腺刺激抗体(thyroid-stimulating antibody, TSAb)，为GD的主要自身抗体；另一类与TSH受体结合后，仅促进甲状腺肿大，但不促进TH的合成和释放，称为甲状腺生长刺激免疫球蛋白(thyroid growth immunoglobulin，TGI)。封闭型自身抗体与TSH受体结合后，阻断和抑制甲状腺功能，因此称为甲状腺刺激阻断抗体(thyroid stimulating blocking Anti-body，TSBAb)。
2．细胞免疫异常：GD患者外周血活化T淋巴细胞数量增多，甲状腺内的抑制性调节环路不能发挥正常的免疫抑制功能，致使自身反应性器官特异性Th细胞得以活化、增殖，产生各种细胞因子，作用于甲状腺组织、单核细胞，诱导B淋巴细胞活化，产生抗甲状腺的自身抗体，最终引起甲状腺结构与功能的病理变化及出现临床特征。另外，GD患者甲状腺和眼球后组织均有明显的淋巴细胞浸润，甲状腺的淋巴细胞通过细胞间黏附分子/白细胞功能相关抗原，介导淋巴细胞与GD患者甲状腺细胞相互黏附，引起甲状腺细胞增生及甲状腺肿大。
3．遗传因素：部分GD有家族史，同卵双生相继发生GD者达30%～60%；异卵双生仅为3%～9%。流行病学调查也发现，GD亲属中患另一自身免疫性甲状腺病，如桥本甲状腺炎的比率和TSAb的检出率均高于一般人群。这些都说明GD具有遗传倾向。通过对人类白细胞膜上组织相容性抗原(HLA)的研究发现，高加索人中的HLA-B8，日本人中的HLA-B35，中国人身体中的HLA-BW46为本病的相对危险因子。Chen等发现，非洲后裔的美国人GD的易感基因为DQA*0501，定位于HLA抗原DR-B3而非DR-B1。但GD究竟以单基因遗传，还是以多基因遗传，以及以何种方式遗传目前仍不清楚。
4．环境因素：感染、应激及刺激等均可能为本病的诱发因素。尤以精神因素为重要，强烈的精神刺激常可诱发甲亢的发病。精神应激可能使病人血中肾上腺皮质激素升高，进而改变Ts或Th细胞的功能，引起异常免疫反应从而引发甲亢。
症状
GD可发生于任何年龄，但高峰发病年龄在20～40岁。女性多于男性，男女之比为1：(4～6)。本病起病多数缓慢，多在起病后6个月到1年就诊。
1．一般表现：GD的临床表现与患者发病时的年龄、病程和TH分泌增多的程度有关。一般患者均有神经质、怕热多汗、皮肤潮湿、心悸乏力和体重减轻等。部分患者可有发热，但一般为低热。
2．甲状腺：不少患者以甲状腺肿大为主诉，甲状腺呈弥漫性对称性肿大，质软、吞咽时上下移动，少数患者的甲状腺肿大不对称或肿大不明显。由于甲状腺的血流量增多，故在上、下极外侧可听到连续性或以收缩期为主的吹风样血管杂音，可扪及震颤（以腺体上部较明显）。杂音明显时可在整个甲状腺区听到，但以上、下极明显，杂音较轻时仅在上极或下极听到。触到震颤时往往可以听到杂音，但杂音较弱时可触不到震颤。杂音和震颤的发现对诊断本病具有重要意义，因为其他甲状腺疾病罕有出现此体征者。
3．眼部表现：甲亢引起的眼部改变大致分两种类型，一类称为非浸润性突眼，系由于交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌所致，临床无明显自觉症状。体征有：
(1)上眼睑挛缩；
(2)眼裂增宽(Dalrymple征)；
(3)上眼睑移动滞缓（von Graefe征）：眼睛向下看时上眼睑不能及时随眼球向下移动，可在角膜上缘看到白色巩膜；
(4)瞬目减少和凝视(Stellwag征)；
(5)向上看时，前额皮肤不能皱起(Joffroy征)；
(6)两眼看近物时，辐辏不良（Mobius征）。
甲亢控制后可完全恢复正常。
另一类为GD所特有，为眶内和球后组织体积增加、淋巴细胞浸润和水肿所致，称为浸润性突眼。浸润性突眼患者常有明显的自觉症状，如畏光、流泪、复视、视力减退、眼部胀痛、刺痛、异物感等。突眼度一般在18mm以上。由于眼球高度突出，使眼睛不能闭合，结膜、角膜外露而引起充血、水肿、角膜溃疡等。重者可出现全眼球炎，甚至失明。
浸润性突眼的轻重程度与甲状腺功能亢进的程度无明显关系。在所有眼病中，约5%的患者仅有浸润性突眼而临床无甲亢表现，将此称为甲状腺功能正常的GD眼病(Euthyroid Graves'Ophthalmopathy，EGO)。该类患者尽管临床上无甲亢表现，但多有亚临床甲亢，TSH水平降低。
4．心血管系统：甲亢时由于TH对心血管系统的作用，以及交感神经兴奋性增高等，常使患者有明显的临床表现，心悸、气促是大部分甲亢患者的突出主诉。
(1)心动过速：是心血管系统最早最突出的表现。绝大多数为窦性心动过速，心率多在90～120/min。心动过速为持续性，在睡眠和休息时有所降低，但仍高于正常。
(2)心律失常：房性期前收缩最常见，其次为阵发性或持续性心房颤动。也可见室性或交界性期前收缩，偶见房室传导阻滞。有些患者可仅表现为原因不明的阵发性或持续性心房纤颤，尤以老年人多见。
(3)心音改变：由于心肌收缩力加强，使心搏增强，心尖部第一心音亢进，常有收缩期杂音，偶在心尖部可听到舒张期杂音。
(4)心脏扩大：多见于久病及老年患者。当心脏负荷加重、合并感染或应用β受体阻滞药可诱发充血性心力衰竭。持久的房颤也可诱发慢性充血性心力衰竭。出现心脏扩大和心脏杂音可能是由于长期高排出量使左心室流出道扩张所致。
(5)收缩压升高、舒张压下降和脉压增大：有时可出现毛细血管搏动、水冲脉等周围血管征。发生原因系由于心脏收缩力加强，心排血量增加和外周血管扩张、阻力降低所致。
(6)甲亢性心脏病：甲亢伴有明显心律失常、心脏、扩大和心力衰竭者称之为甲亢性心脏病。以老年甲亢和病史较久未能良好控制者多见。其特点为甲亢完全控制后心脏功能可恢复正常。
5．消化系统：食欲亢进是甲亢的突出表现之一。但少数老年患者可出现厌食，甚至恶病质。也有少数患者呈顽固性恶心、呕吐，以致体重在短期内迅速下降。由于过多TH的作用，使肠蠕动增加，从而使大便溏稀、次数增加，甚至呈顽固性腹泻或脂肪痢。TH对肝脏也可有直接毒性作用，致肝肿大，甲亢引起明显肝脏受损者少见，少数可出现肝功能异常，转氨酶升高甚或黄疸。
6．血液和造血系统：周围血液中白细胞总数偏低、淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命缩短，有时可出现皮肤紫癜。由于消耗增加、营养不良和铁的利用障碍偶可引起贫血。
7．肌肉骨骼系统：甲亢时多数表现为肌无力和肌肉萎缩。由于神经肌肉兴奋性增高，可出现细震颤、腱反射活跃和反射时间缩短等。部分患者可出现如下特殊的肌肉病变。
(1)慢性甲亢性肌病：相对多见。起病缓，主要累及近端肌群和肩胛、骨盆带肌群。表现为进行性肌肉萎缩和无力。患者在蹬楼、蹲位起立和梳头等动作时有困难。类似于多发性肌炎表现，但肌活检正常或仅有肌肉萎缩、变性等改变。
(2)甲亢性周期性麻痹：主要见于东方国家的青年男性患者，日本和我国较常见。发作时血钾显著降低。周期性麻痹多与甲亢同时存在，或发生于甲亢起病之后。也有部分患者以周期性麻痹为首发症状就诊才发现甲亢。多在夜间发作，可反复出现，甲亢控制后症状可缓解。周期性麻痹的发生机制可能与过多TH促进Na-K-ATP酶活性，使K+向细胞内的不适当转移有关。
(3)甲亢伴重症肌无力：甲亢伴重症肌无力的发生率约为1%，远高于一般人群的发生率。重症肌无力主要累及眼肌，表现为眼睑下垂、眼外肌运动麻痹、复视和眼球固定等。少数也可表现为全身肌肉无力、吞咽困难、构音不清及呼吸浅短等。甲亢控制后重症肌无力可减轻或缓解。
8．生殖系统：20%左右的女性患者有月经稀少，周期延长，甚至闭经。男性多阳萎，偶见乳腺发育，与雄激素转化为雌激素增加有关。
9．皮肤、毛发及肢端表现：皮肤光滑细腻，缺乏皱纹，触之温暖湿润。年轻患者可有颜面潮红，部分患者面部和颈部可呈红斑样改变，压之褪色，尤以男性多见。多数患者皮肤色素正常，少数可出现色素加深，以暴露部位明显，但口腔、乳晕无色素加深。也有部分患者色素减退，出现白癜风。甲亢时可出现毛发稀疏脱落，少数患者可出现斑秃。
约5%GD患者可有典型局限性黏液性水肿，常与浸润性突眼同时或之后发生，有时不伴甲亢而单独存在，是本病的特异性表现之一。多见于小腿胫前下1/3部位，有时可延及足背和膝部，也可见于面部上肢等。初起时呈暗紫红色皮损，皮肤粗厚，以后呈片状或结节状隆起，最后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着。在少数患者中尚可见到指端软组织肿胀，呈杵状，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的邻近游离边缘部分和甲床分离(Plummer甲)，也为GD的特征性表现之一。
10．甲亢危象：系甲亢的一种严重表现，可危及生命。主要诱因为精神刺激、感染、甲状腺手术前准备不充分等。早期表现为患者原有的甲亢症状加剧，伴中等发热，体重锐减，恶心、呕吐，以后发热可达40℃或更高，心动过速，心率常在160/min以上，大汗、腹痛、腹泻，甚而谵妄、昏迷。死亡原因多为高热虚脱、心力衰竭、肺水肿和严重水、电解质代谢紊乱等。
诊断
典型病例经详细询问病史，依靠临床表现即可诊断。不典型病例，尤其是小儿、老年人或伴有其他疾病的轻型甲亢或亚临床型甲亢病例易被误诊或漏诊，需进行相关检验检查确定诊断。在临床上，对不明原因的体重下降、低热、腹泻、手抖、心动过速、心房纤颤、肌无力等均应考虑甲亢的可能。
1．功能诊断：血FT3、FT4(或TT3、TT4)增高及TSH降低(<0.1mU/L)者符合甲亢；仅FT3或TT3增高而FT4、TT4正常可考虑为T3型甲亢；血TSH降低，FT3、FT4正常为亚临床型甲亢。
2．病因诊断：在确诊甲亢后应进一步确定引起甲亢的病因。病人有眼征、弥漫性甲状腺肿、血TSAb阳性等，可诊断为GD。有结节者需与自主性高功能甲状腺结节、多结节性甲状腺肿伴甲亢、毒性腺瘤、甲状腺癌等相鉴别。多结节毒性甲状腺肿和毒性腺瘤患者一般无突眼，甲亢症状较轻，甲状腺扫描为“热”结节，结节周围甲状腺组织的摄碘功能受抑制。亚急性甲状腺炎伴甲亢症状者，甲状腺131I 摄取率明显降低。碘甲亢者有过量碘摄入史，甲状腺131I 摄取率降低，停用碘摄入后甲亢症状可逐渐改善。
治疗
1．抗甲状腺药物及作用机制：抗甲状腺药物分为两类：硫脲类的丙硫氧嘧啶(propyithiouracil，PTU)；咪唑类的甲巯咪唑（methimazole，MM，商品名他巴唑）和卡比马唑（carbimazole，CMZ，商品名甲亢平）。PTU和MM是目前治疗甲亢的两种最主要的抗甲状腺药物。MM与PTU的药理等效比为1：10，但MM的半衰期明显长于PTU，且实际效能也强于PTU，故MM可使甲功较快恢复正常。在维持治疗阶段较小剂量的MM每日一次服药即可将甲状腺功能维持在良好状态。它们的作用机制相同，主要为抑制甲状腺内的过氧化酶系统，使被摄入到甲状腺细胞内的碘化物不能氧化成活性碘，使酪氨酸不能被碘化，同时使一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的缩合过程受阻而抑制TH的合成。
2．适应证和优缺点：抗甲状腺药物适应于甲亢病情较轻，病程短，甲状腺较小者。儿童、青少年甲亢及甲亢伴有妊娠者也宜首选抗甲状腺药物治疗。
(1)优点：①疗效较肯定；②不会导致永久性甲减；③方便、经济、使用较安全。
(2)缺点：①疗程长，一般需2年以上；②停药后复发率较高；③可引起肝损害或粒细胞缺乏等。
3．剂量与疗程：一般情况下，抗甲状腺药物的初始剂量为：PTU300～450mg/d，MM或CM230～45mg/d，分3次口服。至症状缓解、血TH恢复正常后逐渐减量。每4～8周减量一次，PTU每次减50～100mg，MM或CMZ每次减5～10mg。减量至能够维持甲状腺功能正常的最小剂量后维持治疗1年半至2年。维持治疗期间每3～5个月化验甲状腺功能，根据结果适当调整抗甲状腺药物的剂量，将甲状腺功能维持在完全正常状态（即TSH在正常范围）。
4．不良反应：抗甲状腺药物发生率相对较高且较严重的副作用为粒细胞缺乏，其发生率约为0.4%。大部分粒细胞缺乏发生在抗甲状腺药物大剂量治疗的最初2～3个月内或再次用药的1个月内。因此，为了防止粒细胞缺乏的发生，在早期应每1～2周查白细胞1次，当白细胞少于2.5×109/L、中性粒细胞少于1.5×109/L时应考虑停药观察。甲亢本身可有白细胞减少。因此，治疗之前白细胞的多少并不影响抗甲状腺药物的治疗。一旦发生粒细胞缺乏应立即停用抗甲状腺药物，由于抗甲状腺药物之间可能有交叉反应，故禁止使用其他抗甲状腺药物。抗甲状腺药物可引起肝脏损害，MM引起的肝脏损害以胆汁淤积为主，而PTU引起者多为免疫性肝细胞损害，肝酶升高较明显，且预后较差。近年来的临床观察发现，PTU可诱发机体产生抗中性粒细胞胞浆抗体(Antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)，多数患者无临床表现，仅部分呈ANCA相关性小血管炎，有多系统受累表现，如发热、肌肉关节疼痛及肺和肾损害等。
5．停药与复发：抗甲状腺药物治疗GD最主要的缺点是复发率高。为了降低复发率，在停药之前还应认真评估后再决定是否停药。如果甲状腺不大、TRAb阴性或最后阶段抗甲状腺药物维持剂量很小时停药后复发率低。反之，复发率较高，延长疗程可提高治愈率。由于抗甲状腺药物治疗停药后复发率较高，故停药后还应定期检测甲状腺功能，如有复发迹象即再次给予治疗。
6．其他药物治疗
(1)复方碘溶液：大剂量碘可减少甲状腺充血、阻抑TH释放，也可抑制TH合成及外周T4向T3转换，但属暂时性，于给药后2～3周内症状渐减轻，之后甲亢症状加重。碘的使用减弱抗甲状腺药物的疗效并延长抗甲状腺药物控制甲亢症状所需的时间。临床仅用于术前准备和甲亢危象的治疗。
(2)β受体阻滞药：可阻断TH对心脏的兴奋作用，还可抑制外周组织T4转换为T3。主要在甲亢治疗的初期使用，以较快改善症状。也可与碘剂一起使用行术前准备，也可用于131I 治疗前后及甲亢危象时。有支气管哮喘或喘息型支气管炎者宜选用选择性β受体阻滞药，如阿替洛尔、美托洛尔等。
预防
1 未病先预防：情志因素在甲亢的发病中具有重要的作用。《济生方.瘿瘤论治》说：“瘿瘤者，多由熹怒不节，忧思过度而成斯疾焉。”故，预防甲亢我们在日常生活中首先应保持精神愉快.心情舒畅。其次合理饮食避免刺激性食物，同样是重要的预防措施；同时起居规 ，勿枉作劳；扶助脾胃，增强体质提高自身的免疫力和抗病能力等都很重要。
2 既病防传变：防病于未然，是最理想的预防。但若甲亢已发生，则应早期确诊，早期治疗，以防止本病的传变，即防止病情发展加重和并发症的发生。《素问.玉机真藏论篇》云：“五脏相通，移皆有次，五脏有病，则各传其所胜。”因而，要根据甲亢并发症发生的规律，采取预防性措施，防止并发症的发生，控制疾病的转变。
3 愈后防复发：俗语说：“ 病来如山倒，病去如抽丝。”形象的比喻病后机体 尚有一个待恢复的状态。津液耗伤有一个恢复的过成此时若不慎重，原有的病情有可能迁延和复发。因此，初愈阶段，药物、饮食、精神、药膳等要综合调理，并要定期检查，认真监控，是病后防止复发的重要措施。
总的来说，：①沿海地区应注意膳食中含碘食物，建议勿用高碘饮食防止碘甲亢；②内陆地区(缺碘地区)补碘应有限制，服用甲状腺片剂也应有时限；③普查身体健康时应加测甲状腺B超或甲状腺功能，以早期发现甲亢患者，被动发现甲亢患者时病情多有延误2～3年之久。避免精神诱因，生活规律、劳逸结合对预防发病有好处。
