醛固酮增多症
别名：Conn综合征概述
原发性醛固酮增多症最早由Conn在1955年首先报道，故被称为Conn综合征。随着对原发性醛固酮增多症病因和病制的不断深入了解，目前认为Conn综合征仅为原发性醛固酮增多症的一个类型而已。
病因
根据病因不同，原发性醛固酮增多症可分为以下几大类：
1．肾上腺皮质醛固酮瘤
肾上腺皮质醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma,APA)：是原发性醛固酮增多症中最常见的一种类型，该类型与Conn综合征为同一概念，约占原发性醛固酮增多症的60%～80%，其中绝大多数属于对ACTH有反应的APA。病变发生部位在肾上腺皮质球状带中有合成和分泌醛固酮功能的良性肿瘤，亦称之为肾上腺皮质腺瘤，以单一腺瘤多见，直径较小，约0.5～2.5cm，平均1.8cm左右，重约3～5g；双侧或多发性肿瘤约占其中10%～15%，偶见一侧腺瘤另一侧增生者，左侧略多于右侧，男女发病率无明显差异。
2．特发性醛固酮增多症
特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteromsm,IHA)：发病率仅次于醛固酮病，约占原发性醛固酮增多症的20%～30%，也是原发性醛固酮增多症的主要类型之一，在儿童原发性醛固酮增多症中最为常见，病变部位表现为双侧肾上腺皮质球状带弥漫性或局灶性增生。近年来，随着影像学技术和内分泌生化检查等诊断手段的提高，其发现率也逐渐有升高趋势，其发病机制尚不明确，多数学者认为可能不在肾上腺本身，而可能与下丘脑一垂体分泌的POMC产物刺激肾上腺皮质球状带增生有关；试用赛庚啶治疗可抑制醛固酮分泌也间接支持此观点。与APA相比，IHA临床症状较严重，且手术效果不确切，须辅助以药物治疗，其血中醛固酮浓度ACTH昼夜节律不相平行。
3．临床上少见的几种原发性醛固酮增多症
(1)原发性肾上腺皮质增生(primary adrenal hyperplasia,PAH)：原发性醛固酮增多症中PAH较少见，1982年Kater报道的原发性醛固酮增多症的一个新亚型，国内报道极少。在病理上PAH与IHA表现一致，均为双侧肾上腺皮质球状带增生性改变，但临床生化检查结果类似于APA，其病因可能仍在其肾上腺本身，作一侧肾上腺切除或肾上腺次全切除疗效较好。
(2)糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症(glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA)：为一家族性醛固酮增多症，是一种常染色体显性遗传疾病，多见于青年男性，病理见肾上腺皮质球状带和束状带均有增生，其发病率不足原发性醛固酮增多症的1%。本病的病因可能是在皮质类固醇合成过程中某种酶系（11-β羟化酶）缺乏，致使皮质醇合成受阻，由此引起ACTH负反馈分泌增多，但因去氧皮质酮及醛固酮合成未受影响，故醛固酮的合成和分泌增加。此类原发性醛固酮增多症类似于APA，对ACTH敏感，血浆醛固酮水平与ACTH昼夜节律平行，应用糖皮质激素治疗可使醛固酮水平正常，纠正高血压和低钾血症。
(3)肾上腺皮质癌(aldosterone-producing adrenocortical carcinoma,APC)：指肾上腺皮质能分泌醛固酮的癌肿，约占原发性醛固酮增多症1%以内，肾上腺皮质癌临床发现时均至中晚期，癌肿直径一般大于3cm，且大部分已发生血行转移。本症除分泌大量醛固酮外，往往同时分泌大量糖皮质激素和性激素，引起相应的生化改变和临床症状，此类患者手术后易复发，预后较差。平均生存期半年左右。
(4)肾上腺外产生醛固酮的肿瘤：极为少见，为肾上腺外自主分泌醛固酮的肿瘤，仅见于卵巢癌、肾癌、支气管癌和前列腺癌等散在报道，据认为是胚胎发育过程中残留于某些器官上的肾上腺皮质组织发生的恶性肿瘤，肿瘤具有自主分泌醛固酮的功能，这是唯一的一种完全自主分泌醛固酮的肾上腺皮质外病变，对ACTH、肾素和血管紧张素不起反应。
症状
由于高血钠、低钾血症、代谢性碱中毒以及肾素-血管紧张素受到抑制，原发性醛固酮增多症患者可出现下述三大综合征。
1．高血压综合征
高血压是原发性醛固酮增多症最先表现出来的症状之一。早期通常是轻度增高，随着病情发展，血压可逐渐升高，一般在中度或稍严重水平，呈良性高血压进程，恶性高血压少见，病程长时舒张压升高更明显，血压一般在150～240mmHg/90～145mmHg之间。
患者可有头晕、头痛、耳鸣、乏力等症状，眼底检查出现高血压眼底病变，一般降血压药物对此无明显疗效。一般无水肿现象，长期病程可导致心、脑、肾等器官并发症。
高血压的产生机制主要是水钠潴留导致的血容量增加及血管阻力增加两方面所致，而血管阻力增加主要基于细胞外液Na+增加，血管壁肿胀，管腔狭窄，外周阻力增大所致。
2．低钾血症综合征
疾病早期由于细胞内K+外移，血钾可维持在正常值低限，随着病程发展，血钾逐渐下降，甚至可达3mmol/L以下。一般认为出现低钾血症是原发性醛固酮增多症的中晚期表现。低钾血症可出现一系列典型症状：乏力、倦怠、虚弱、肌肉软弱无力或典型的周期性瘫痪，四肢受累多见，常因劳累、久坐、呕吐、服用利尿剂等诱因而发作，可突然发作，严重者发生吞咽困难和呼吸困难，可累及心脏，出现心律失常，缺钾性心电图改变：明显U波，T波低平、倒置，甚至心律失常；低钾血症合并代谢性碱中毒可使血中游离钙降低，导致低钙血症，引起肢体麻木、手足抽搐以及肌肉痉挛等症状。
3．失钾性肾病
由于长期低钾血症，导致肾小管上皮空泡样变性，对水重吸收能力下降，尿浓缩功能减退，出现烦渴、多饮、多尿、夜尿增多等现象，每日尿量可达3000ml以上，尿比重下降。在病程早期，肾小管的病理变化尚不足以影响肾功能，在病程后期，继发肾小球与肾间质退行性病变，肾功能难以恢复，导致慢性肾功能不全，甚至肾衰竭。
诊断
1．定性诊断
高血压患者如果出现：①一般降压药物疗效不明显或无效；②伴有低钾血症或缺钾性心电图特征；③伴有肌无力或周期性瘫痪；④应用利尿剂后出现肌无力或周期性瘫痪；⑤肾功能减退而尿液呈碱性，应怀疑有原发性醛固酮增多症的可能，可进行下述检查。
(1)血清电解质检查（血Na+、血K+），24小时尿K+检查
①血Na+、血K+：血清Na+往往在正常范围或略高于正常，一般>140mmol/L，多数患者血K+呈持续性低钾，血钾≤3.5mmol/L；也有部分患者呈间隙性低钾；少数患者血钾可正常或处在正常值低限，即≥3.5mmol/L。
②尿K+：原发性醛固酮增多症患者24小时尿K+均较高，如果24小时尿K+超过25～30mmol/L，则有临床意义。
(2)血清醛固酮、24小时尿醛固酮测定及血浆肾素活性检测
①血清醛固酮检测：原发性醛固酮增多症患者血清醛固酮水平通常明显高于正常，而肾素水平低于正常，且醛固酮分泌受昼夜节律影响，须多次测定，常以检测晨8时、卧位下午4时为准。血醛固酮值应在277.4pmol/L以下，若血醛固酮高于554pmol/L，则应怀疑原发性醛固酮增多症存在。
②24小时尿醛固酮测定：24小时尿醛固酮测定时须同时纠正低钾血症，血钾纠正至正常时如果24小时尿醛固酮大于27.7μmol，则可诊断为醛固酮增多。
③血浆肾素活性检测：正常人在限制盐摄人的情况下，站立4小时后测定血浆肾素活性应超过2.46nmol/(L·h)，如低于此值，则应考虑肾素活性较低。有人提出测定血醛固酮与血浆肾素活性比值，如高于20通常是自主性分泌醛固酮的最早指标。
(3)盐负荷试验（醛固酮抑制试验）和肾素活性刺激试验（醛固酮刺激试验）
①盐负荷试验：原发性醛固酮增多症患者对此试验敏感性、特异性均高。具体方法：试验前留取24小时尿测醛固酮、钾、钠及皮质醇，同时抽血测醛固酮、钾、钠、皮质醇及肾素活性，试验开始后患者每日增加NaCl 6～9g，共3～5天，最后一天同样检测上述指标。如为原发性醛固酮增多症患者，则血醛固酮在554pmol/L(20)μg/dl）以上，尿醛固酮在38.8nmol/24h(14μg/24h)以上，而此试验中正常人的肾素-血管紧张素-醛固酮系统被抑制，醛固酮分泌应显著减少。
②肾素活性刺激试验：对于原发性醛固酮增多症患者而言，此试验敏感性和特异性不如盐负荷试验，只有当严重高血压不宜行盐负荷试验时，方采用此试验。具体方法：给予低钠饮食或呋塞米40mg/d，共3～5天，造成低钠和血容量不足，测定其肾素活性增加应在1.64nmol/(L·h)以上。
③螺内酯（安体舒通）实验：螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，能阻断醛固酮对肾小管的作用。螺内酯每日300～400mg，分3～4次口服，服用1～2周，如低钾血症被纠正，血压正常，而尿中醛固酮未见降低，则支持醛固酮分泌增多，此试验亦可作为术前准备措施之一。
一位高血压患者，通过上述检查，如证实其血和尿醛固酮水平增高且不受高钠抑制，有自发性低钾血症伴尿钾排出增多，血浆肾素活性水平降低且不易被兴奋，糖皮质激素分泌正常，则原发性醛固酮增多症的诊断基本确立。
2．定位诊断
原发性醛固酮增多症患者，须明确其病变分类，以便决定是否进行外科性治疗。APA和IHA是原发性醛固酮增多症的两种主要类型，前者手术效果较佳，后者则以药物治疗为主，因此，确定原发性醛固酮增多症类型仍需进行多种检查并进行综合分析，才能得到正确的定位诊断。随着影像学诊断手段的日益进步，使原发性醛固酮增多症的定位诊断成为可能，而内分泌检查手段如体位试验、赛庚啶试验、ACTH兴奋试验和地塞米松抑制试验等内科性试验和检查则可放在辅助地位。
(1)B超检查：肾上腺B型超声检查较易进行，但较为粗略，为常用定位诊断初步手段。B超可显示双侧增生的肾上腺组织，对APA的诊断价值较高，一般可分辨0.8～1.0cm大小腺瘤，0.8～1.0cm以下者显示正确率<50%，小腺瘤与IHA的增生大结节在B超下难以区分。
(2)CT检查：肾上腺CT扫描检查为原发性醛固酮增多症定位诊断首选检查手段。CT扫描可分辨直径0.5～0.8cm以上的腺瘤，当发现一侧肾上腺内有直径>1cm肿物时，对诊断APA有较大价值，IHA行双侧肾上腺扫描时，可显示双侧肾上腺增生肥厚或呈结节样改变；如发现直径>3cm的不规则肾上腺肿块，其边缘模糊不光滑、形态呈浸润状时，则需结合病史考虑肾上腺皮质癌的可能。连续3mm薄层CT扫描价值尤高，螺旋CT甚至可以检测出直径为0.2～0.3cm的肾上腺肿块，薄层CT扫描十三维重建（16排以上CT）可较为精确地定位肾上腺肿瘤，对肾上腺皮质结节样增生亦可作出较为准确的判断。直径1cm以上肾上腺肿瘤CT的定位诊断准确性达93%以上。
(3)MRI检查：肾上腺MRI检查对醛固酮瘤诊断检出率并不比CT高，醛固酮瘤同无功能腺瘤一样。因MRI无放射性危害，可用于妊娠妇女肾上腺疾病的诊断。醛固酮瘤局部出现圆形或椭圆形块影，边界清楚、光滑，多为单侧位，一般直径在3cm内，信号强度均匀。T1、T2加权像近似于或低于肝脏信号。肾上腺皮质增生则表现为弥漫性对称性双侧肾上腺增大、增厚，但形态改变不明显，其信号与正常肾上腺组织无异，均为中等信号；近似于肾皮质，皮质癌的MRI影像表现为瘤体较大，形态不规则，多呈分叶状，边缘模糊不清，与周围组织关系紧密，其信号强度取决于癌肿内部是否有出血坏死，大部分信号因有癌肿内出血而高低不一，出血为高信号；坏死、囊变则为低信号。
(4)非碘化胆固醇肾上腺核素扫描：非碘化胆固醇肾上腺核素扫描亦即应用131I-6-β磺甲基-1p-去甲胆固醇注射后，能特异性显示分泌类胆固醇的组织。如果注射后出现一侧肾上腺放射性浓集，则提示该侧有醛固酮瘤可能；如双侧均有放射性碘浓集则提示为双侧增生或腺瘤可能，如一侧放射性浓集，另一侧较淡，可结合地塞米松试验，如为醛固酮瘤，则瘤体侧放射性碘浓集，而对侧无浓集现象，IHA患者双侧肾上腺均有放射性碘浓集现象。
治疗
螺内酯为指南推荐的常用的醛固酮受体拮抗药，如血钾水平较低，初始剂量可为200～300mg/d，分3～4次口服，待血钾恢复正常，血压下降后，可减至维持量60～120mg/d，长期服用或择期进行手术，术前至少应服用4～6周。依普利酮(Eplerenone)为高选择性醛固酮拮抗药，指南推荐为螺内酯不能耐受时的选择用药。其他如CCB、ACEI、ARB、钾制剂等可与螺内酯联合使用作为降压或补钾治疗，但目前无循证医学证据表明它们有拮抗醛固酮的作用，但同时使用时应定期检测血钾水平及肾脏功能，特别在肾功能不全的患者要警惕高血钾的发生。
