口疮性口炎
别名：复发性阿弗它口炎 recurrent apthous stomatitis ras概述
复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer,ROU)，亦称为复发性阿弗它溃疡(recurrent apthous ulcer,RAU)或复发性阿弗它口炎(recurrent apthous stomatitis,RAS)，是指一类原因不明、周期性反复发作但又有自限性的局限性的口腔黏膜溃疡性损害。
该病是最常见的口腔黏膜病，患病率局口腔黏膜病的首位，流行病学调查显示，一般人群中该病的发病率约为5%～25%，而在特定人群中可高达50%～60%。本病发生不受年龄、性别限制，但以青壮年居多，女性略多于男性。发病部位多以非角化黏膜如唇、颊、舌、口底、软腭等为主。溃疡发生频率、大小、数目有较大个体差异，溃疡愈合期一般为7～10天左右，重者时间较长，可达1个月以上甚至数月之久。
病因
本病病因复杂，至今仍不清楚，有各种不同观点，目前尚无一致的看法。国内外文献上已报道的病因包括病毒、细菌、免疫血异常、精神神经因素、遗传因素、营养缺乏、氧自由基变化、微循环障碍等。分述如下：
1．病毒学说
在20世纪50年代至70年代间，大量学者研究了单纯疱疹病毒与本病的关系，发现单纯疱疹病毒可在动物引起类似ROU的疾病，同时ROU的临床表现尤其是口炎型的表现于单纯疱疹病毒感染引起口炎相似。今年来又学者研究了人类巨细胞病毒(HCMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)及人类疱疹病毒6型(HHV-6)与ROU的关系，在患者体内发现了抗病毒的特异抗体，但未能检测出病毒。用抗病毒药物治疗，症状减轻，但复发未能得到控制。因而一些学者认为目前还不能完全排除病毒与本病的关系。认为病毒感染不会直接导致溃疡的发生，可能作为一种诱因参与了ROU的发病过程，引起患者体内免疫调节紊乱。
2．细菌学说
20世纪60年代有学者从ROU病损部位用纯培养方法分离出L型链球菌，且发现它们的繁殖周期与ROU复发周期一致，将这种培养液注入实验动物的口腔黏膜亦能形成类似ROU的改变，因而认为L型链球菌与本病损害有关。近年来，有学者研究幽门螺杆菌(HP)与ROU的关系，发现26例ROU患者活检标本中14例有螺杆菌，其中6例HPKNA原位杂交呈阳性。但因样本量较小，尚不能据此就确定HP为ROU病因，仍有待进一步研究。
3．免疫学因素
近年来大量研究认为免疫因素是造成ROU发病的关键因素，主要表现为细胞免疫异常、体液免疫异常和自身免疫现象三个方面。
(1)细胞免疫异常：不同学者对ROU各期的T淋巴细胞亚群研究发现：在溃疡各期CD3均有下降，在恢复期以CD4（T辅助细胞）为主，而溃疡期含有大量CD8抑制细胞及少许CD4细胞，提示ROU患者细胞介导的免疫反应存在失衡和缺陷。ROU患者不仅存在免疫活性细胞数量上不足及细胞间的平衡，同时还存在着功能上的缺陷。有作者发现，ROU患者急性发病期淋巴细胞转化率及外周血淋巴细胞特异性的玫瑰花环形成明显低于正常人，而恢复期上升，接近或达到正常人水平。
(2)体液免疫异常：不少学者对ROU患者体液免疫反应作了测定，发现ROU患者IgA、IgG升高，但结果不甚一致。国内研究显示ROU患者有约半数各项体液免疫观测值正常，其余的测定结果因人而异，有的升高，有的降低，缺少共同规律，因而认为抗体升高或降低在ROU中较少出现，其致病作用有限。此外，有研究发现，在ROU患者体内存在抗口腔黏膜自身抗体，但这些抗体针对上皮细胞哪一部分，是原因还是结果，仍不清楚。
(3)自身免疫现象：有人以家兔的口腔黏膜均浆作为抗原，经过一系列处理后免疫注射于家兔皮下，经4～5个月，观察到与ROU相似的溃疡出现，其组织病理也相似，在免疫注射后不同时间测定抗体效价，结果在溃疡逐渐增多时，抗体效价明显升高，表明抗体效价与溃疡程度一致，对照组均无溃疡。提示复发性口腔溃疡与自身免疫有关。但其他研究显示，在ROU患者体内尚未发现特异抗原，绝大多数的免疫反应均为非特异性的不具备典型的自身免疫疾病的特征。
总之，ROU患者存在全身或局部免疫调节功能紊乱，表现为免疫细胞亚群的不平衡机免疫活性细胞的功能缺陷，使免疫细胞之间或免疫细胞与非免疫细胞之间协调失控，发生异常免疫反应，导致局部组织坏死，溃疡形成。
4．遗传因素
早在20世纪初，有学者对ROU家族发病情况进行了报道，以后有众多学者对此进行深入研究。目前对ROU的遗传方式尚无定论，多认为ROU的发生是受多基因遗传控制，但特定个体的发生可能有其遗传基础。如发现父母双方均有ROU史，子女患病率达80%～90%；如父母有一方患病，则子女患病率为30%～60%；如双亲均无溃疡史，则子女患病率只有23%。另外，同卵双生子间ROU的发生有高度的相关性，而异卵双生则无。因而从遗传学角度揭示了子女患病与其父母患病间的关系。另有研究表明，ROU的发生与特定的主要组织相容性抗原有密切关系，如不同人种ROU患者HLA-A2，B5,12，W29抗原频率高于正常人，提示ROU发病可能有免疫遗传因素作用。
5．内分泌变化
临床上ROU患者中以18～48岁女性居多，这些患者往往在月经前发病，而妊娠期及哺乳期病情好转，更年期复发或加重。其发病规律与女性激素水平的变动有密切的关系。而黄体激素的变化则为本病发生的主要原因之一，临床上对女性ROU患者给与黄体制剂后，症状好转或消失。
6．精神神经因素
ROU患者在精神紧张、情绪波动、睡眠不佳等情况下往往发病。有作者发现，ROU患者的“A型行为类型问卷”得分高于正常人。认为ROU发病在一定程度上受环境的影响，即工作和生活环境从心理学角度来预防ROU发病有着十分重要的意义。
7．超氧化物歧化酶(SOD)活性下降
国内黄涌谦研究发现，ROU患者外周血SOD酶活性下降，即使在溃疡缓解期也低于正常人，而脂质过氧化物(LPO)含量明显升高。陈谦明等的动物实验研究也表明，氧自由基在体内蓄积可造成动物黏膜的急性非特异性坏死性炎症。认为SOD酶活性下降，大量氧自由基的产生是造成局部组织破坏，溃疡发生的一个总要环节。用SOD酶药膜治疗ROU患者，可加速溃疡愈合。
8．微循环障碍
许多学者对ROU患者甲皱、唇、舌尖微循环及血液流变学检测结果显示：毛细血管丛数减少，全血黏度增高，血浆黏度增高，血流速度减慢，血流流量减少，毛细血管静脉管径扩张，表明ROU存有微循环障碍。
9．其他
有人发现血浆锌、铁水平或叶酸、维生素B1、B2、B6、B12等低于正常。另外流行病学调查及临床实践发现，约有10%患者消化道紊乱如腹胀、腹泻或便秘等症状。
总之，ROU发病机制错综复杂，不同个体、不同发病阶段或不同类型患者偏重不同。
症状
ROU的临床分型目前尚未统一，现多采用Lehner（1968年）分型方法，即将ROU分为以下三型：
1．轻型溃疡：占ROU总数的70%～87%，在一般人群中的发病率为17.7%。
溃疡主要出现于非角化口腔黏膜；溃疡呈圆形或椭圆形，直径1.5～6mm，边缘清楚，呈浅碟状，表面被覆有纤维素渗出形成的灰黄色伪膜，周围绕以红晕，伴有疼痛感；溃疡数目较少，一般1～5个不等，散在分布；病程7～14天不等，愈后不留瘢痕；间歇期长短不一，有报道50%患者每隔1～3约发作一次，而30%患者无明显的间歇期。
2．口炎型溃疡（疱疹样溃疡）：占ROU总数的7%～10%。溃疡发生部位、病程及溃疡表现基本与轻型口疮相似，但此型溃疡数目明显增多，为十几个至几十个不等，多达100余个。溃疡比较表浅，直径1～3mm，散在分布于口腔黏膜任何部位呈口炎形式；周围黏膜充血，水肿范围广泛；自觉症状较轻型溃疡明显，可伴有不同程度全身反应，如淋巴结肿大，或低热头痛。
3．重型溃疡：巨型溃疡或称为复发性坏死性黏膜腺周围炎，简称腺周口疮。约占7%～20%。溃疡面积大，直径0.5～2cm不等；可发生于口腔黏膜各个部位，多见于口角内侧黏膜，舌腭弓、软腭、腭垂等部位。溃疡深在，可达黏膜下层的腺体或黏膜周围组织。溃疡底部高低不平，边缘隆起，表面有伪膜，似“弹坑状”，周围充血水肿；愈合时间长，可持续数周或数月，愈合后在局部有坚韧而高低不平的瘢痕组织。
诊断
根据病史及临床表现即可诊断。口腔黏膜出现圆形、散在有自限性的溃疡，呈周期性反复发作，无身体其他部位的病损。
治疗
由于口疮的病因尚未明确，目前治疗的药物和方法虽然较多，但尚无特效的疗法，尤其是长期疗效不够理想，制止复发方面也较为困难。目前临床以消除致病诱因，增强机体健康，减轻局部症状，促进溃疡愈合为治疗原则，即采取以内外治并进，中西药结合为主的综合治疗方法。
1．局部治疗
必不可少，可防止继发感染，减少疼痛，促进溃疡愈合。
(1)局部用药：
漱口液：①0.05%～0.12%氯己定（洗必泰）液：有较强的广谱抑菌杀菌作用，对革兰阴性和阳性菌均有抗菌作用，味苦，长期使用可使舌、牙染色。用法每次含漱1～2分钟，1日3次，有促进溃疡愈合及止痛的作用。②0.1%依沙丫啶：具有抗菌消炎等作用。用法每日3次，每次10～15ml，含漱1～2分钟。③0.25%金霉素液：对革兰阳性球菌有效，可用于溃疡合并感染时，可缩短病程，减轻疼痛。每日3次，每次10～15ml，含漱1～2分钟。
止痛剂：1～2%普鲁卡因液，临床常用于溃疡糜烂引起的疼痛者。该药对粘膜的穿透力较弱，用于饭前含漱止痛。儿童不易接受。
散剂、膜剂、膏剂、喷雾剂等：可保护创面，止痛，促愈合。散剂如锡类散、冰硼散及养阴生肌散等。膜剂如利福平溃疡膜、氯己定溃疡膜等。膏剂如溃疡膏、素高捷疗口腔膏等。喷雾剂如口腔炎喷雾剂、金喉健等。
控释系统：是今年来药物治疗研究中一活跃领域。它能以固定的速率在较长的时间内持续释放，具有药物作用时间长、黏附力强、不良反应小等特点。
(2)其他疗法：①氦氖激光照射：输出功率12～28mW，波长0.63μm，每次照射5～10分钟，可以止痛并促进溃疡愈合。②皮质激素局部封闭：对持久不愈或疼痛明显或范围较大的口腔溃疡，可用2%普鲁卡因1ml加入地塞米松2mg，于溃疡基底部注射。
2．全身治疗
对于反复频繁发作且病情较重者或长期不愈的溃疡，可辅以全身治疗，以减少复发，促进愈合或增强免疫功能，提高疗效。
免疫抑制剂：(1)皮质类固醇激素：复发性口腔溃疡患者虽然应用皮质类固醇激素可收到一定的效果，但同时可造成严重的不良反应，因此不主张全身用药。对顽固性口疮或腺周口疮患者可局部封闭激素，对于减轻症状，促进溃疡愈合有一定作用。可每周注射1次，连用2～3次。(2)沙利度胺：原位中枢镇静剂或抗麻风反应药。现发现有免疫抑制作用。可用于发作频繁且病情较重者。用法25mg/片，50～100mg/d。因有致畸作用，孕妇禁用。(3)昆明山海棠：有明显的免疫抑制效果及良好的抗炎作用，可减少渗出抑制增生。但有不良反应。用法每次2～3次，每日3次。
3．免疫增强剂
(1)转移因子：为一种免疫增强剂，可将细胞免疫活性转移给受体以提高受体的细胞免疫功能。可用于腺周口疮及溃疡频发者，用法是在上臂内侧或腹股沟内侧皮下注射，每周1～2次，每次2mg。该药副作用小，局部有酸胀感、瘙痒感。
(2)左旋咪唑(levamisole)：原为驱虫药，现认为有调节免疫功能作用。大剂量下（长期每日服用）免疫抑制作用；小剂量下（间歇服用）起免疫增强作用。用法为每日150mg，每日或每两周连服3天，停药4～11天。3～6个月为1疗程，可减少复发，减轻症状。不良反应有头晕、恶心、胃部不适、白细胞下降、味觉障碍、荨麻疹等。有报道，该药治疗ROU的平均有效率为69.4%。用药前或药中须查白细胞，如低于4.0X109/L则不考虑用药或停药。
(3)胸腺素：有增强细胞免疫功能的作用，对T辅助细胞及抑制细胞有激活作用。可用于有细胞免疫功能低下的溃疡患者。用法为肌肉注射，每次5～10mg，隔日1次。用药前须先做皮试，过敏者禁用。
(4)干扰素：为人体主要的巨噬细胞刺激因子，可调节和增强机体的免疫功能。近年来，国外有学者采用重组干扰素α口内局部低剂量含漱，或全身注射治疗复溃患者，每日1200IU/ml，用药后病损愈合，58%患者6个月无新病损出现。干扰素常见不良反应为注射局部红肿、轻微疼痛，全身可有畏寒、发热等流感样症状，同时可出现可逆行骨髓抑制、转氨酶升高等现象。
(5)聚肌胞：为人工合成的双链核苷聚合物，能使机体产生内源性干扰素，具有广谱抗病毒作用，还能提高机体的免疫功能。有报道聚肌胞治疗的有效率为60%。
(6)厌氧棒菌菌苗：为非特异性免疫激活剂，作用于单核巨噬细胞，增强吞噬功能，对腺周口疮有较好的疗效。可由人的牙槽窝、骨髓中提取，培养分离出此种菌属后灭活用于临床。用法为开始0.5ml/次，上臂三角肌注射，每周1次，耐受后渐增至0.75ml/次，最多可达1.5ml/次。每疗程1～3个月。不良反应有局部红肿、硬结及一过性发热。因该药市场上很难买到，现临床少用。
4．其他药物
(1)锌制剂：如葡萄糖酸锌、硫酸锌、甘草锌等，可用于确信的复溃患者，有促进溃疡上皮愈合及修复的功能。
(2)维酶素：含人体所需的多种维生素、微量元素、辅酶等，具有保护细胞呼吸链，增强代谢解毒，保护口腔黏膜，改善消化功能等作用。可用于复溃的治疗，每次1g，每日3次。
(3)碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)：是一种多功能的生物活性物质，分子量为17～24kDa，其多肽由146～154个氨基酸组成。具有促进血管生长，加速创伤愈合，促进神经损伤后修复等功能。国内周赶等采用基因工程提取的BFGF治疗ROU患者，有效率85.7%。无局部及全身不良反应。
