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脂代谢障碍

  别名:脂代谢异常

概述

血脂异常(dyslipidemia)指血浆中脂质的质和量的异常。由于脂质不溶或微溶于水,在血浆中必须与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在,因此,血脂异常实际上表现为脂蛋白异常血症。
   血脂异常作为脂质代谢障碍的表现,也属于代谢性疾病,但其对健康的损害则主要在心血管系统,导致冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病。由于血脂异常通常无明显症状,往往通过查体化验或发生了相应的心脑血管事件才得以发现,因而早期识别血脂异常,并积极进行干预对于防治动脉硬化、减少心脑血管事件、降低死亡率意义重大。

病因

1.病因分类:根据病因,血脂异常可分为以下2种。
   (1)继发性血脂异常:指由于全身系统性疾病或某些药物所引起的血脂异常。可引起血脂异常的系统性疾病主要有糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症,其他疾病有肾衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、库欣综合征、糖原贮积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病、多囊卵巢综合征等。此外,某些药物如利尿药、β受体阻滞药、糖皮质激素、干扰素、环孢素以及避孕药等也可能引起继发性血脂异常。
   (2)原发性血脂异常:在排除了继发性血脂异常后,即可诊断为原发性血脂异常。
   需要注意的是原发性和继发性血脂异常可同时存在。
   2.表型分类:根据世界卫生组织(WHO)的表型分类系统,共分为6型。
   (1)Ⅰ型高脂蛋白血症(高乳糜微粒血症):血浆CM增加,血脂测定主要是TG升高,而TC正常或轻度增加。
   (2)Ⅱa型高脂蛋白血症(高β-脂蛋白血症):血浆LDL增加,血脂测定主要是TC升高,TG正常。
   (3)Ⅱb型高脂蛋白血症(高β-脂蛋白合并高前β-脂蛋白血症):血浆VLDL和LDL增加,血脂测定TC、TG均升高。
   (4)Ⅲ型高脂蛋白血症:血浆CM和VLDL增加,血脂测定TC、TG均明显升高。
   (5)Ⅳ型高脂蛋白血症(高前β-脂蛋白血症):血浆VLDL增加,血脂测定TG明显升高,TC正常或偏高。
   (6)V型高脂蛋白血症(高乳糜微粒血症合并高前β-脂蛋白血症):血浆中CM和VLDL均升高,血脂测定TC、TG均升高,以TG升高为主。
   表型分类法有助于血脂异常的治疗,但分类过于繁杂,临床不实用。
   3.临床分类:主要分为以下4类。
   (1)高胆固醇血症:血清TC升高。
   (2)高三酰甘油血症:血清TG升高。
   (3)混合型高脂血症:血清TC、TG均升高。
   (4)低高密度脂蛋白血症:血清HDL-C水平降低。
   此分类法简单易行,便于临床应用。
   4.基因分类:随着分子生物学的迅速发展,人们对血脂异常的认识已逐步深入到基因水平。相当一部分原发性高脂血症患者存在单一或多个遗传基因的缺陷。由基因缺陷所致的高脂血症多具有家族聚集性,有明显的遗传倾向,故临床上通常称为家族性高脂血症。原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症。
   LDL的产生增加;另一方面增加体内胆固醇合成,使肝内胆固醇池扩大,并抑制LDL受体的合成。
   3.高脂饮食:每日饮食中胆固醇从200mg~400mg时,可使血浆胆固醇水平上升0.13 mmol/L。如果饱和脂肪酸的热量达到饮食总热量的14%,血浆胆固醇亦会因此而升高0.52mmol/L左右。
   4.不良的生活习惯:大量摄入单糖和酗酒可导致TG合成增加,VLDL的产生增多。吸烟也可使血浆中的TG水平增高。
   5.基因缺陷:与脂代谢有关的基因发生突变均可能引起各种类型的原发性高脂血症。
   6.雌激素水平降低:雌激素可通过增加LDL受体的表达而增强LDL的分解代谢,故45~50岁前女性的血胆固醇水平常低于同龄男性。绝经后女性的胆固醇水平逐渐升高,最终达到并可超过男性水平。
   7.系统性疾病:许多全身系统性疾病,如糖尿病、肝肾疾病、SLE、骨髓瘤、甲状腺功能减退症等可通过各种途径引起血脂异常。
   8.药物:雌激素和糖皮质激素既可使TC和TG水平升高。此外,噻嗪类利尿药和β受体阻滞药等亦可引起血脂异常。

症状

1.临床表现
   血脂异常可见于不同年龄、性别人群。血脂异常的主要临床表现有:
   (1)黄色瘤:可见于不同类型的血脂异常,同一类型的血脂异常患者中也可出现多种形态的黄色瘤。通常经有效的调脂治疗,多数黄色瘤可逐渐消退。
   (2)动脉粥样硬化:脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化,导致早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变。某些家族性血脂异常可于青春期前发生冠心病,甚至心肌梗死。
   (3)胰腺炎:家族性脂蛋白脂酶缺乏症患者可因乳糜微粒栓子阻塞胰腺的毛细血管,引起局限性胰腺细胞坏死而导致复发性胰腺炎的发生。有1/3~1/2的患者可发生急性胰腺炎。
   (4)其他表现:角膜环又称老年环,若在40岁以下者出现,则多伴有高脂血症。严重的高TG血症使富含TG的大颗粒脂蛋白沉积于眼底的小动脉而产生脂血症眼底;TG沉积于网状内皮细胞还可引起肝脾大;乳糜微粒血症尚可导致呼吸困难和神经系统症状。纯合子家族性高胆固醇血症可出现游走性多关节炎。继发性高脂血症的患者可有各种原发疾病的临床表现。
   尽管高脂血症可引起黄色瘤的产生,但其发生率并不高;而动脉粥样硬化的发生和发展又是一种缓慢渐进的过程。因此,通常情况下,多数血脂异常患者并无明显症状和异常体征。不少人是由于其他原因进行血液生化检验时才发现有血脂异常。此外,血脂异常可作为代谢综合征的一部分,常与肥胖、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时存在或先后发生。
   2.既往史:采集病史时应注意询问:心血管疾病史、糖尿病、高血压、肥胖、肝肾疾病、甲状腺疾病、服药史、饮食习惯、吸烟史、运动习惯以及家族史等。上述病史可以提示一些线索,对患者进行准确的诊断分类有重要价值。
   3.体格检查
   体格检查应全面、系统,重点应放在心血管系统并注意有无黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变等。

诊断

1.诊断:一般根据患者的血脂水平,结合病史、体征和实验室检查进行血脂异常的诊断并不困难。
   2.诊断标准:根据《中国成人血脂异常防治指南(2007年)》中国人血脂的合适范围如表1。
  


   表1:中国人血脂水平分层标准

   分层

   TC

   LDL-C

   HDL-C

   TG

   合适范围

   <5.18mmol/L
   (200mg/dl)

   <3.37mmol/L
   (130mg/dl)

   ≥1.04mmol/L
   (40mg/dl)

   <1.70mmol/L
   (150mg/dl)

   边缘升高

   5.18-6.19mmol/L
   (200-239mg/dl)

   3.37-4.12mmol/L
   (130-159mg/dl)

   1.70-2.25mmol/L
   (150-199mg/dl)

   升高

   ≥6.22mmol/L
   (240mg/dl)

   ≥4.14mmol/L
   (160mg/dl)

   ≥1.55mmol/L
   (60mg/dl)

   ≥2.26mmol/L
   (200mg/dl)

   降低

   <1.04mmol/L
   (40mg/dl)

  
   3.分类诊断:在排除继发性血脂异常的基础之上可诊断为原发性血脂异常。如要进行病因诊断,则需进行有关基因、受体功能、酶活性或其他特殊的检查。

治疗

1.他汀类:也称羟甲基戊二酰辅酶A(HMCCoA)还原酶抑制药,竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性,从而阻断胆固醇的生成,继而上调细胞表面LDL受体,加速血浆LDL的分解代谢,还可抑制VLDL的合成。此外,他汀类还具有抗炎、保护血管内皮功能等作用。他汀类是目前临床上最重要,应用最广的调脂药。适应证为高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混合性血脂异常。
   他汀类药物使LDL-C降低18%~55%,HDL-C升高5%~15%,TG降低7%~30%。降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但不呈直线相关。当他汀类药物的剂量增大1倍时,其降低TC的幅度仅增加约6%,降低LDL-的幅度增加7%。当前认为,使用他汀类药物应使LDL-C至少较基线降低30%~40%。除阿托伐他汀可任何间服药外,其余他汀类药物均为晚上一次口服。
   他汀类药物是血脂异常于预中的基石药物。然而,患者个体间对他汀的反应有很大差异,使用同等剂量的他汀,有些患者的LDL-C变化很小。对他汀不良反应的因素包括外在因素和内在因素,前者如依从性不好、饮食、治疗时间、同时便用的其他药物等,后者则主要由患者的基因型决定。因此,他汀类药物应用过程中应注意这些影响因素。
   他汀类药物的耐受性良好,不良反应通常较轻且短暂,包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。少数患者出现肝脏转氨酶如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高,且呈剂量依赖性。由他汀类药物引起并进展成肝衰竭的情况罕见。他汀类药物可引起肌病,包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。骨骼肌溶解是指有肌肉症状,伴CK显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高,常有褐色尿和肌红蛋白尿,这是他汀类药物最危险的不良反应,严重者可以引起死亡。单用标准剂量的他汀类药物治疗,很少发生肌炎,但当大剂量使用,同时存在其他疾病(如甲状腺功能减退)或与其他药物合用时,包括环孢素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类,肌炎的发生率增加。联合使用他汀类和贝特类有可能会增加肌病发生的危险,必须合用时要采取谨慎、合理的方法。他汀类药物忌用于孕妇和哺乳期妇女。
   为了预防他汀类药物相关性肌病的发生,应注意可增加其发生危险的情况:高龄患者(尤其>80岁,女性多见);体型瘦小、虚弱;多系统疾病(如慢性肾功能不全,尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全);合用多种药物;围术期;合用下列特殊的药物或饮食,如贝特类(尤其是吉非贝齐)、烟酸环孢素、吡咯类抗真菌药、红霉素克拉霉素、HIV蛋白酶抑制药、维拉帕米、胺酮和大量西柚汁及酗酒;剂量过大。
   2.贝特类:亦称苯氧芳酸类药物,通过激活过氧化物酶增生体活化受体a(PPARa),刺激脂蛋白脂酶( LPL)、apoA I和apo AⅡ基因的表达,抑制apo cⅢ基因的表达,增强LPL的脂解活性,促进TG分解和提高HDL-C水平,并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。其适应证为高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症。临床上可供选择的贝特类药物有非诺贝特(片剂0.1g,3/d;微粒化胶囊0.2g,1/d);苯扎贝特0.2g,3/d;吉非贝齐0.6g,2/d。
   贝特类药物平均可使TC降低6%~15%,LDL-C降低5%~20%,TG降低20%~50%,HDL-C升高10%~20%。此类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等,也可引起肝转氨酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病,应用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶。同样禁用于儿童、孕妇和哺乳期妇女。
   3.烟酸类:烟酸属B族维生素,当用量超过作为维生素作用的剂量时,有明显的调脂作用,可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。
  烟酸可使TC降低5%~20%,LDL-C降低5%~25%,TG降低20%~50%,HDL-C升高15%~35%。适用于高TG血症,低HDL血症或以TG升高为主的混合型血脂异常。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显,一般难以耐受。缓释型烟酸片不良反应明显减轻,较易耐受。
  烟酸的常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸、上消化道不适等。糖尿病患者使用时注意监测血糖。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风;相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。
   4.胆酸螯合药:主要为碱性阴离子交换树脂,在肠道内能与胆酸呈不可逆结合,阻碍胆酸的肠肝循环,促进胆酸随粪便排出体外,阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体,加速LDL从血液中清除,降低LDL-C水平。常用的胆酸螯合剂有考来烯胺考来替泊
   胆酸螯合剂可使TC降低15%~20%,LDL-C降低15%~30%,HDL-C升高3%~5%,对TG无降低作用甚或稍有升高。
   胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适、便秘,影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和TG>4.52 mmol/L;相对禁忌证为TG>2.26 mmol/L。
   5.胆固醇吸收抑制药:依折麦布(ezetimibe)口服后被迅速吸收,且广泛的结合成依折麦布一葡萄糖昔酸,作用于小肠细胞的刷状缘,有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放,促进肝脏LDL受体的合成,又加速LDL的代谢。
   可使LDL-C约降低18%,他汀类药物联合依折麦布可使LDL-C进一步下降,尤其是对予他汀单药治疗效果不佳者。适用于高胆固醇血症以及胆固醇增高为主的混合性血脂异常。可单用或与他汀联合应用。未见有临床意义的药物间药动学的相互作用,安全性和耐受性良好。
   最常见的不良反应为头痛和恶心,CK和ALT、AST和CK升高超过3×ULN以上的情况仅见于极少数患者。考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55%,故两者不宜同时服用,必须合用时须在服考来烯胺前2h或后4h服此药。环孢素可增高此药的血药浓度。
   6.其他调脂药
  普罗布考:通过掺入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢,而产生调脂作用。可使血浆TC降低20%~25%,LDL-C降低5%~15%,但也明显降低HDL-C(可达25%)。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。常见的不良反应包括恶心、腹泻、消化不良等;亦可引起嗜酸细胞增多,血浆尿酸浓度增高;最严重的不良反应是引起Q-T间期延长,但极为少见,因此,有室性心律失常或Q-T间期延长者禁用。
   n-3脂肪酸:n-3(ω-3)长链多不饱和脂肪酸主要为二十碳戊烯酸( EPA)和二十二碳已烯酸(DHA),两者为海鱼油的主要成分。可降低TG和轻度升高HDL-C,对TC和LDL-C无影响。当用量为2~4 g/d时,可使TG下降25%~30%。主要用于高TG血症;可与贝特类合用治疗严重高TG血症,也可与他汀类药物合用治疗混合型血脂异常。该类制剂的不良反应不常见,如恶心、消化不良、腹胀、便秘;少数病例出现转氨酶或CK轻度升高,偶见出血倾向。
   中药:许多中药有一定的调脂作用,如大黄、虎杖、蒲黄、何首乌、泽泻、决明子、山楂、绞股蓝等。还有一些中成药如血脂康是以红曲经发酵后提取的,含他汀成分(洛伐他汀),对于一般的血脂异常患者有较好疗效,也有较高的安全性。
   新型降血脂药物:作用于胆固醇生成过程中从甲羟戊酸(MVA)转换成鲨烯的鲨烯合成酶抑制药,作用靶点在HMG-CoA还原酶抑制药的下游;肠道细胞特异性微粒体转运蛋白(MTP)抑制药——SLx-4090,降低吸收食物中TG;载脂蛋白A(apo A)模拟物——D-4F,加强胆固醇逆向传输。这些药物都已进入临床试验,预期将来治疗血脂异常可能会有更多选择。
   7.调脂药物的选择
   降低LDL-C:首选他汀类药物。如果降脂疗效不理想则可加用肠道胆固醇吸收抑制药或胆酸螯合药。
   升高HDL-C:烟酸和贝特类均可使用。烟酸是升高HDL-C最有效的药物。
   降低TG:首选贝特类,也可选用n-3脂肪酸制剂。对于伴LDL-C升高者,大剂量他汀类药物也有中等降低TG作用。
   混合型高脂血症:当LDL-C未达标而TG<5.65mmol/L时,首选他汀类药物;当TG >5.65mmol/L时,首要任务是降低TG以防止急性胰腺炎的发生,可先使用贝特类药物;如果使用常规剂量他汀类仍未达标,可考虑加大他汀类剂量或与其他类型的调脂药联用。合用时发生不良反应的机会增多,因此,开始合用时宜用小剂量,密切监测不良反应,并逐步增加剂量。
  
  



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)