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蚕豆病

  别名:葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

概述

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency)为红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氨酶(G-6-PD)显著缺乏所致的一组异质性疾病。
   G-6-PD对红细胞系统稳定性之重要性的认识是20世纪50年代对抗疟药物伯氨喹啉的溶血作用研究的直接结果。首先用放射性核素51Cr标记的正常人红细胞输入预先服用伯氨喹啉的伯氨喹啉敏感者,破坏不见加速,由此证明敏感者红细胞本身存在某种内在缺陷。随后研究发现在敏感细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)减少,1956年Carson等首次证实伯氨喹啉敏感红细胞G-6-PD的缺乏。不久,在世界各地相继有C-6-PD缺乏症患者的报道。并发现红细胞G-6-PD缺乏症可表现为先天性非球形红细胞溶血性贫血(CNSHA)、新生儿黄疸、药物性溶血、蚕豆病和感染性溶血等。目前全球有超过2亿人G-6-PD缺乏者,已鉴定出400余种G-6-PD生化变异型。1986年,Persico和Martini等分别用不同的方法完成G-6-PD基因的cDNA克隆。1991年,Ellson等测定了G-6-PD基因组全顺序,现已鉴定出120余种G-6-PD基因突变型,从而使G-6-PD缺乏症的研究进入了一个全新的分子水平。

病因

1.G-6-PD及其生化变异型
   “正常”酶称之为G-6-PD B,G-6-PD缺乏症是由于编码G-6-PD氨基酸序列的G-6-PD结构基因异常所致。部分纯化残存酶的详细的生化研究提示了他们之间存在异质性,这些异常的酶即为G-6-PD生化变异型。
   2.遗传形式
   G-6-PD基因定位于X q28,G-6-PD缺乏为性连锁的不完全显性遗传。因此,带有变异基因的男性会发病,该异常基因不会从父亲遗传给儿子,只会从母亲遗传给儿子。在女性,每个细胞中两条X染色体中仅只有一条是有活性的。女性G-6-PD缺乏杂合子有两个红细胞群,G-6-PD缺乏细胞和正常细胞。G-6-PD缺乏细胞与正常细胞的比例变化很大。一些杂合子女性表现为完全正常,另一些则表现为完全异常。G-6- PD杂合子表现的这种显著变异性是X染色体失活过程的某些特性的结果。因为X染色体失活是随机的,有时更多的父本X染色体是活化的细胞克隆有增殖优势。在X染色体失活和成熟期间经过许多代细胞,即使某一种克隆比另一种只有很小的选择生长优势就会导致正常和缺失细胞数之间显著的差异,因而,在女性杂合子外周血中C-6-PD缺失红细胞与正常红细胞之比的这种显著性差异就会导致其临床表现各异。
   3.分子生物学
   按传统生化分类方法分为同一个G-6-PD生化变异型有可能是不同的基因突变所致即其实质是不同的基因变异型。如G-6-PD(-)有3种类型的基因突变:
   (1)202 G→A,76 A→G;
   (2)680 G→T,376A→G;
   (3)968 T→G,376 A→G。
   以前认为有一些是不同的生化变异型,其实质是同一碱基突变所致。如G-6-PD生化变异型Kaiping、Anant、Dhon、Petrich-like、Sappoto-like均为1388 G→A突变(463 Arg→His)。

症状

1.药物性溶血:某些药物,如氯霉索,在严重的Mediterranean型G-6-PD缺乏症患者可以诱导轻度的溶血,但在轻度的A-或Canton型缺乏症患者则不会产生溶血,此外,同一G-6-PD变异型的不同个体对同一药物的反应程度不一样,如噻唑砜在某些G-6-PD缺乏患者可导致溶血,而同一类型缺乏的其他患者则表现正常。
   在C-6-PD缺乏症患者药物诱导的溶血一般在给药后1~3天开始出现。红细胞中出现Heinz小体,血红蛋白浓度开始急剧下降。可能是Heinz或含有Heinz小体的红细胞在脾被清除的缘故,随着溶血的进展,Heinz小体在血中消失。在严重的病例,可能会出现腰痛或背疼。小便呈酱油色或葡萄酒色。在4~6天之内,一般会有网织红细胞计数增高。在A型G-6-PD缺乏患者,溶血性贫血是自限性的。因为由于溶血反应性生产的年轻的红细胞含有几乎正常水平的G-6-PD,因而对溶血相对耐受。即使经开始导致溶血的药物的相同剂量血红蛋白水平也可能恢复正常。相反,在严重的Mediterranean型缺乏症患者溶血则不是自限的。
   2.感染性溶血:感染诱导的溶血性贫血可能比药物诱导的溶血性贫血更为常见,在G-6-PD缺乏症患者患发热性感染后几天内就可以出现贫血。诱发G-6-PD缺乏症患者溶血的感染,较肯定的报告有伤寒、大叶性肺炎、肝炎等。另外还有流感、传染性单核细胞增多症、钩端螺旋体病、水痘、腮腺炎、坏死性肠炎,此外沙门菌属、大肠杆菌、β溶血性链球菌、结核杆菌和立克次体感染等也有报道。贫血一般相对较轻,血红蛋白浓度下降30~40g/L。黄疸一般不明显,但在病毒性肝炎患者,红细胞加速破坏会给已经受损的肝脏增加胆红素负荷量,会导致血清胆红素水平急剧升高。此外,已有继发于大量血管内溶血的急性肾功能衰竭的报道。感染诱导的溶血除与感染过程中白细胞吞噬细菌后所生成的H2O2导致缺乏G-6-PD红细胞破坏外,某些病毒如流感病毒A除会启动溶血外,感染还可以诱发暂时性红细胞生成停滞,因此除红细胞寿命缩短外,还可以同时存在再障危象。
   3.蚕豆病:蚕豆病系进食蚕豆后发生的急性溶血性贫血。大部分病例是由于食用鲜蚕豆所致,因此,其高发季节为收获蚕豆的四月和五月。食用于蚕豆亦可引起溶血。母亲食用蚕豆后可以通过母乳使婴儿发病,食用于蚕豆的山羊的奶亦可发生该病。尽管有吸人蚕豆花粉导致蚕豆病的报道,但蚕豆开花期(三月)蚕豆病的发生率未见增高。蚕豆病常见于1~5岁的小孩,以男性患者为主,男性与女性患者之比为7:1。在进食蚕豆后5~24小时出现急性血管内溶血。头痛恶心背痛、寒战和发烧,随后出现血红蛋白尿、贫血和黄疽。血红蛋白浓度下降急剧而严重,80%的患者低于60g/L,30%的患者低予40/L,如果不进行输血治疗则由于贫血导致死亡率约为8%,3~4天后缓慢恢复。
   4.慢性非球形红细胞溶血性贫血:导致慢性非球形红细胞溶血性贫血(hronic non-spherocytic hemolytic anemia,CNSHA) G-6-PD变异型的共同特性是体内活性低或显著不稳定。
  贫血和黄疸常常在新生儿期首次出现。高胆红素血症可能需要换血治疗,一般溶血发生无明显启动因素。婴儿期以后,溶血性疾病的症状和体征轻微而易变。脸色苍白少见,可间断出现巩膜黄染,很少有脾肿大。可因感染、服药等因而出现急性溶血危象。
   5.新生儿黄疸:G-6-PD缺乏症所致的新生儿黄疸多在出生后24~72小时内发病,也可迟至一周后,黄瘕的高峰在生后4~7天出现,也有迟至生后2周才出现者,一般在生后5~8天起黄疸开始消退。患儿的黄疽程度较重,大部分病例的血清总胆红素浓度超过273.6μmol/L,甚至有高达684~ 8557μmol/L者。由于黄瘕程度较重,可导致相当一部分的患儿出现核黄疸,其发生率约为10.5%~15.4%。
  

诊断

G-6-PD缺乏症除某些变异型可以发生慢性溶血外,大多数只有在某些诱发因素作用下才会出现溶血,根据急性溶血性贫血特征,有半月内食用蚕豆史或2天内有服用可疑药物史或感染、糖尿病酸中毒等诱因存在的证据,经筛选试验或酶活性测定有G-6-PD缺乏者即可确认。



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)