糖尿病肾病
别名：糖尿病性肾小球硬化症概述
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最主要的微血管病变之一。据美国、日本及许多西欧国家统计资料表明，DN已经升为终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)首位病因。目前，在我国DN发病率亦呈上升趋势。由于DN患者机体存在极其复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末阶段，往往比其他肾脏疾病治疗更加棘手，因此进一步探索其发病机制，以便制定更加有效的防治措施，已成为当前糖尿病学界和肾脏病学界十分急迫的课题。
病因
1．遗传因素：DN的发病有较高的家族聚居性，而且在不同种族间存在很大差异。流行病学研究证实：在患有糖尿病同胞病人中，如果一个患有DN，那么其他人患DN危险性明显增加；同时DN只在一定糖尿病人群中发生。为了证明DN遗传基因易感性，发现在染色体3、7、9、12、20有多个DN易感位点。现研究表明血管紧张素转化酶(ACE)、葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)、醛糖还原酶基因(ALR)、内皮性一氧化氮合成酶(e-NOS)、细胞受体β链固定区(TCR-β)和载脂蛋白E(APOE)等基因多态性与DN的发生关系密切。
2．糖与脂质代谢紊乱：长期的高血糖状态直接损伤血管内皮细胞；破坏DNA结构；高血糖产生的高渗透作用增加肾小球滤过率(GFR)，引起肾小球肥大；激活TGF-β、PDGF、IGF-1、白介素、血栓素等细胞因子，增加细胞外基质，导致肾小球纤维化及硬化。此外，糖尿病病人胆固醇、三酰甘油、LDL-C及Lpa的增高和代谢紊乱是长期高血糖的直接后果，又是DN的重要致病因子。
3．血流动力学变化：肾小球血流动力学变化包括高滤过和高灌注，是DN发展的主要因素，而且在疾病早期即可出现。现已观察到肾小球毛细血管压力增加引起毛细血管压力差和肾小球血浆流量增加。多种因子包括类前列素、一氧化氮(NO)、心房利钠因子、生长激素、胰高血糖素、胰岛素和血管紧张素Ⅱ均能引起高滤过和高灌注。肾小球内压力升高可增加肾小球膜细胞基质和肾小球基底膜厚度，最终引起肾小球硬化。
4．细胞因子和生长因子：近年来，各种细胞因子和生长因子如胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CT-GF)、血管内皮生长因子(VEGF)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)在DN发生和发展机制中的作用，主要贯穿在血流动力学紊乱及非血流动力学紊乱之中。
5．氧化应激：从分子水平上，高血糖介导的血管和肾脏损伤至少要经过5个路径：多元醇路径、氨基己糖路径、NF-KB激活、AGE增加、刺激ANGⅡ合成和PKC激活路径。所有这些路径都能反映高血糖诱导生成大量氧反应产物(ROS)。高血糖能增加线粒体中ROS形成，这个过程首先是通过特异性葡萄糖载体把葡萄糖运输到细胞内，膜细胞表达敏感的葡萄糖载体(GLUT-4)和脑型葡萄糖载体(GLUT-1)，通过它们细胞外高糖以不依赖胰岛素方式轻易地进入细胞内。GLUT-1在膜细胞中这种运输体大量表达，它是细胞外基质蛋白刺激后的产物，甚至可以在细胞外血糖浓度正常环境中检测到。葡萄糖摄取增加引起电子供体(NADH和FADH2)从糖酵解和三羧酸循环过程中大量生成。电子传递链集中在线粒体内膜，在质子泵作用下经过内膜，电子供体增加产生高跨膜电位。结果电子传递链被抑制在复合物Ⅲ，增加了辅酶Q自由基中介物的半衰期，减少O2生成O2-。在内皮细胞中实验证明锰歧化物(MnSOD)过度表达阻止高血糖诱导ROS生成，解耦联蛋白(UCP-1)过度表达大大减少质子电化学梯度并且减少ROS生成。此外在此系中UCP-1和MnSOD防止高血糖激活的多元醇路径，刺激AGE形成，增加PKC的激活作用，说明在这过程中线粒体产生ROS的中枢性作用。
ROS不仅在线粒体中产生。最近实验证明：花生四烯酸代谢成12-脂肪氧化酶路径是在足细胞中通过高血糖激活，12-脂肪氧化酶产生O2-是不依赖线粒体ROS形成的另外一个路径。在糖尿病中抗氧化药减少（如谷胱苷肽）促进氧化应激。在多元醇路径中，糖经醛糖还原酶作用转变成山梨醇，随后在山梨醇脱氢酶作用下转变成果糖。细胞糖吸收增加可经此路径转移。由梨醇产生的程度主要依靠细胞内糖的水平。多元醇路径激活有数个有害作用。首先，葡萄糖转变成山梨醇需要消耗NADPH，NADPH是谷光苷肽再生的一个重要底物，结果加重细胞内氧化应激。其次，因中间产物3-脱氧葡萄糖是AGEs的前体，多元醇路径激活增加氧化应激的同时也增加了AGEs的形成。然而最近实验证明钙拈抗氨氯地平抑制山梨醇生成，说明阻断了多元醇路径。氨基己糖路径中增加的糖流量同DN发病机制相联系，尤其是增加TGF-β。在此路径中，糖酵解产物6-磷酸果糖转变成6-磷酸葡萄糖胺。转录因子如特异性β1，糖蛋白(SP1)被N-乙酰葡萄糖胺(NAC)糖基化作用后，促进TGF-β转录。另外，通过氨基己糖路径上调刺激因子(USFS)的表达，激活TGF-β启动子，增加糖流量。
细胞内积聚的糖经糖酵解，使中间产物如二磷酸甘油(DAG)增加。DAG增加激活PKC数个亚型。PKC在DN发展中的重要性在最近的研究中被重视。研究证明PKC-α敲除的DM中，没有发现蛋白尿，然而肾小球肥大或TGF-β上调没有受到PKC-α缺失的影响。
6．糖基化终末产物(AGEs)：是一个复杂的异质混合物，涉及DM相关的并发症包括DN。葡萄糖经蛋白质氨基团非酶促反应，核酸和类脂通过一系列反应形成的希夫碱与Amadori产物，最后都形成AGEs。这些过程要经过数周时间，影响寿命长的蛋白质，因此，基质结构元件如基底膜是受影响的重要目标。例如，糖化作用抑制这些过程需要Ⅳ型胶原和层黏蛋白自我装配。蛋白糖化可伴随氧化应激，此过程称作糖化氧化应激，显然能被氧化应激增强。具有明显特征的AGEs如pentosdine和氮-羧甲基-赖氨酸(CML)是糖化氧化应激产物之一。ANG Ⅱ也许进一步促进AGEs形成，可是ACE抑制药和AT1受体拮抗药通过干扰各种氧化应激措施抑制体外CML和pentosdine的形成。此外，多元醇路径形成的中间产物如3-脱氧葡萄糖酮醛能进一步诱导非氧化产物AGEs。虽然大多数AGEs是内源性的，但是从食物吸收的外源性AGEs可能加重身体负担，尤其在肾功能不全的情况下。DN早期CML和pentosdine在扩张的肾小球系膜区和增厚的肾小球毛细血管壁蓄积。AGEs受体称为RAGE，是细胞表面受体免疫球蛋白超家族的一个多配体成员。另外其他成分有半乳凝素、CD36和巨噬细胞清道夫受体。RAGE是AGEs信号转导受体，在多种细胞类型广泛表达。RAGE除了诱导产生细胞因子，既可作为内皮黏附受体促进白细胞募集，直接引起炎症反应，也可作为血纤维蛋白酶原诱导TGF-β。AGEs通过肾小球滤过，在近端小管重吸收。核酸酶不能直接结合AGEs，但同滤过的AGEs在肾小管重吸收有关。肾小管细胞中，RAGE激活可引起这些细胞转变成肌纤维细胞，这个反应与DN发展过程中管状萎缩和间质纤维化有关。DM中RAGE自身表达也被上调，如在足细胞上。一个新的治疗理念是可溶性RAGE(sRAGE)的应用，它能清除和中和AGE。AGEs除了在DN发展过程中起着重要作用，也能改变白细胞基本功能和降低免疫功能。
7．炎症机制：从DN患者肾活检和各种动物模型中已证实：在肾小球和肾小管中存在炎症细胞，单核胞浸润是普遍的。单核细胞趋化蛋白(MCP)-1是巨噬细胞/单核细胞中重要的趋化因子，肾小球膜细胞中高糖刺激MCP-1表达。在肾小管中，MCP-1和RANTES增加(RANTES是另一个趋化因子，已在DN患者肾活检中发现，同浸润的免疫细胞邻近)。从11名2型糖尿病肾病患者肾活检的小管中检测到促炎症反应转录因子NF-fcB，说明蛋白尿可能对此有激活作用。在DM大鼠肾内皮中，经过CX3CR1受体作用，Fractakine被诱导表达，促进T细胞和单核细胞对内皮细胞强烈黏附。化学增活素水平如MCP-1在代谢综合征中增高，脂肪细胞可能是一个重要来源。蛋白质、高糖和AGEs在足细胞和小管细胞中进一步促进促炎症反应分子的表达如化学增活素。由于浸润的单核细胞释放蛋白酶和纤维蛋白酶原因子包括TGF-β，有助于DN中肾单位的破坏。因此，我们用抗炎药物霉酚酸酯治疗糖尿病动物模型，可预防肾小球损伤的进一步发展。糖尿病相关的致炎细胞因子部分依赖ANGⅡ，故ANGⅡ抑制药也可用来抗炎治疗。
8．肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)：ANGⅡ通过多种机制在糖尿病蛋白尿形成过程中起着重要作用，这些机制包括超过滤、过滤屏障非选择孔开放、GBM复合物的修饰和足细胞上neph-rin表达减少。另外已发现ANGⅡ可增加肾小管重吸收超过滤的蛋白，引起肾小管炎症甚至纤维化。现已证明，ANGⅡ受体AT2亚型通过NF-kB激活作用诱导促炎症反应，ANGⅡ受体2个亚型可能同肾小管间质纤维化引起蛋白尿逐渐加重有关。最近实验证明醛固酮在DN发展过程中，不依赖ANGⅡ起作用。醛固酮拮抗药螺内酯可减少用STZ处理3周后大鼠增加的沉积胶原，也减少提高表达的TGF-β1。这些发现在糖尿病患者中同样也被证实。考虑到RAAS在DN病理生理学中多个效应，早期用药物干预RAAS是预防DN发生和发展的前提。
9．CaN信号传导途径：CaN是由一个结合CaM的催化亚基(CnA)和结合Ca2+的调节亚基(CnB)按1：1的比例紧密结合而组成的异源二聚体。近年来研究发现，细胞内Ca2+持续增加后，Ca2+/钙调(calmodulin，CaM)结合，诱发CaN催化亚基CnA构象改变，自身抑制域移位，暴露磷酸酶活性位点，CaN激活，胞浆中CaN重要生理底物活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)去磷酸化，移位入细胞核，并与心肌细胞核内的转录因子如锌指转录因子(GATA)相互作用，诱导多种细胞肥大的相关基因表达。CaN的下游物质除NFAT外，还有其他因子，如心肌细胞增强因子2(myocyte enhancer factor 2，MEF2)等，其表达增强亦可引起细胞肥大。当然，致细胞肥大的各条信号通路在多水平上是交互联系的，Ca2+-CaN-NFAT途径与其他信号通路，如蛋白激酶K(protein kinase K)、有丝分裂原激活蛋白激酶途径(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等亦在多水平上存在交叉联结。
CaN是肾小球细胞肥大和细胞外基质(ECM)集聚的重要传导介质。糖尿病状态下，多种激素、细胞介质及肽类生长因子，如胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)与转化生长因子-β1 (TGF-β1)所致的肾脏肥大与ECM集聚是DN早期特征性病理改变。IGF激活介导的信号传导路径有Erkl/Erk2、MAPK和PI-3激酶，但似乎同细胞肥大和ECM集聚无关，相反IGF介导的细胞肥大和ECM集聚需要激活钙离子依赖的CaN。另外，TGF-β1介导的细胞肥大和ECM集聚也需要激活钙离子依赖的CaN。
晚近，我们同其他学者用FK506和CSA干预STZ诱导的糖尿病大鼠，发现通过抑制CaN蛋白及其活性，减轻了肾脏肥大和ECM增厚。CSA和FK506通过与体内的亲免蛋白-环嗜蛋白(Cyclophilin)和FK506-结合蛋白12(FK506-binding protein-12，FKBP12)结合形成复合物即CSA-Cyclophilin和FK506-FKBP12，与CaN结合后直接抑制CaN酶的活性，同时该复合物还可与不同的底物．如NFAT转录因子相互作用，抑制NFAT去磷酸化和核移位，阻断NFAT介导的细胞肥大和ECM集聚。
10．JAK/STAT信号通路：JAK/STAT信号通路是细胞因子信号转导的重要通路之一，此信号通路的活化参与介导细胞应激、生长、增殖、分化、凋亡等多种生物学效应。JAKs家族属于非受体型酪氨酸蛋白激酶，有JAK1、JAK2、JAK3和TYK24个成员，而STATs是JAKs激酶的底物，STAT家族成员主要包括STAT1、STAT2、STAT3(a/β/γ)、STAT4、STAT5(A/B)和STAT6。STATs家族可与DNA结合，并可与JAK等酪氨酸磷酸化信号通路偶联，从而把细胞外信号与细胞基因表达调控直接联系起来发挥转录调控作用。晚近，Farhad等在体外研究发现高糖培养下的肾小球系膜细胞磷酸化JAK2(p-JAK2)和磷酸化STAT3(p-STAT3)的表达均显著增高。Amy等在STZ诱导的糖尿病大鼠肾内发现p-JAK2和p-STAT3的表达较正常对照显著增加，而JAK1，p-JAKl，JAK2和STAT3的表达无明显变化。此外，使用JAK2特异性抑制药AG-490干预4～8周，发现可明显降低糖尿病大鼠蛋白尿。
11．Rho-激酶信号通路：Rho-激酶为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是小GTP酶Rho靶蛋白，主要调节血管平滑肌细胞收缩与血管炎症，Rho-激酶可通过上调前炎症介质与前纤维介质如NF-JcB、TNF-α、MCP-1、CTGF介导AngⅡ诱导的肾脏损害。糖尿病环境可激活Rho-激酶，上调TGFβ、CTGF、NADPH氧化酶，其在糖尿病肾病发生、发展中起关键作用。Rho-激酶选择性抑制药fasudil可降低糖尿病大鼠尿蛋白排泄及肾小球硬化指数。晚近，研究表明，他汀类降脂药辛伐他汀对糖尿病肾脏的保护作用机制主要是抑制肾组织Rho-激酶激活。
症状
糖尿病损害肾脏可累及肾脏所有结构，发生不同的病理改变，具有不同的临床意义。这些损害包括与代谢异常有关的肾小球硬化症、小动脉性肾硬化，和感染有关的肾盂肾炎，以及和缺血有关的肾乳头坏死等等。但只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系，被称为“糖尿病肾病”，是糖尿病全身微血管并发症之一，其余均非糖尿病所特有，只是发病率比非糖尿病患者要高且病情严重。心血管病变在DN中特别常见，有时在微蛋白尿出现之前就有，有不少分析显示：微白蛋白尿可作为预测心血管病变的有否及严重程度的指标。
根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，Mogensen曾建议把糖尿病肾病分为以下五期：
1．肾小球高滤过和肾脏肥大期。这种糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平一致，血糖控制后可以得到部分缓解。这一期没有病理组织学损伤。
2．正常白蛋白尿期。肾小球滤过率高出正常水平。肾小球病理改变表现为GBM增厚，系膜区基质增多，运动后尿白蛋白排出率(urinary albumin excretion，UAE)升高(>20μg/miri)，休息后恢复正常<5mg/min)。如果在这一期能良好的控制血糖，患者可以长期稳定处于该期。
3．早期糖尿病肾病期，又称“持续微量白蛋白尿期”。GFR开始下降到正常。肾小球病理改变重于Ⅱ期，可以出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。UAE持续升高20～200μg/min（相当于24小时尿白蛋白30～300mg/24h或尿白蛋白/肌酐30～300μg/mg），这被称为“微量白蛋白尿”。本期患者血压升高。降压治疗以及ACEI或ARB类药物的应用，可以减少尿白蛋白的排出，明显延缓肾病的进展。
4．临床糖尿病肾病期。病理上出现典型的K-W(Kimmelstiel-Wilson)结节。持续性大量白蛋白尿(UAE>200μg/min)或蛋白尿(>500mg/24h)，约30%患者可出现肾病综合征，GFR持续明显下降。该期的特点是尿蛋白不随GFR下降而减少，部分患者还伴有镜下血尿和少量管型。，患者一旦进入Ⅳ期，病情往往进行性发展，如不积极加以控制，GFR将平均每月下降1ml/min。
5．末期肾衰竭。GFR<15ml/(min·1.73m2)。尿蛋白量因肾小球硬化而减少。尿毒症症状明显。最后需要透析治疗。
蛋白尿与DN的发展有重要关系，在微量白蛋白尿(microalbuminuria,MA)出现时不仅表示肾小球滤过屏障功能已有障碍，同时还表示全身血管内皮功能也有障碍。在许多临床研究中证实MA与许多心血管并发症情况呈密切相关，包括：左心室肥厚、心肌梗死、卒中以及心血管意外发生率等。近来许多研究均已揭示蛋白尿在肾小管重吸收后可以造成一系列后果，包括诱发内皮素、NF-κB、MCP-I等等。最近还证实蛋白尿在近端肾小管处重吸收后可以使该局部血管紧张素转化酶表达及活力增加，以致使局部RAS过度兴奋。
糖尿病肾病的肾病综合征期除与一般原发性肾小球疾病同样的一些特点以外，其水肿程度常更明显，这是因为此类患者常有更为严重的营养不良，加上心脏功能多有障碍，同时由于本期DN时多合并有严重高血压，而后者又常常是基于糖尿病有关机制参与下如胰岛素样生长因子过多、Li+-Na+-协同转运子活力过高等引起的水钠潴留。因此对于利尿剂治疗反应往往不佳。由于本病中肾小球内跨毛细血管压力特别高，加上对于蛋白屏障功能损害的情况特别严重，因此与一般肾病综合征的另一不同是，即使是已有很明显的肾功能障碍仍然可以有明显的蛋白尿。
诊断
MA是诊断DN的标志，不仅反映了肾脏的损害，同时也反映了全身血管内皮的损害，在众多的临床试验中证实有MA者合并心血管并发症较无MA者明显为高。
1．微量白蛋白尿检测的临床意义
微量白蛋白尿就是临床诊断糖尿病肾病的早期主要线索，对于尽早指导临床治疗实用性很强。微量白蛋白尿的出现还与糖尿病的多种并发症有关，包括高血压、胆固醇和纤维蛋白原水平升高、动脉粥样硬化和心血管并发症等。因此微量白蛋白尿又能反映糖尿病患者大血管和微血管病变的广泛性。若在这一阶段进行积极有效的控制血糖、降压、降脂、减少蛋白摄人量、改善生活方式等治疗，仍有希望阻止病情向大量蛋白尿发展或延缓其发展速度，同时也能减少心血管事件的发生。
2．尿白蛋白检测的注意事项
鉴于微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期诊断和防治的重要指标，目前美国糖尿病协会建议，对于发病时间确定的1型糖尿病患者，起病5年后就要进行尿微量白蛋白的筛查；而对于2型糖尿病则在确诊糖尿病时同时进行检查。由于每天排出的尿白蛋白量不同，而且其他一些因素如发热、感染、心衰、运动、高血压、血糖控制不好等均可使尿白蛋白排出暂时增加，因此仅一次检查阳性，还不能确诊为持续微量白蛋白尿，需要在3～6月内重复检查，如果3次检查中2次阳性，则可确诊；如果结果为阴性，则每年检查一次。
微量白蛋白尿的筛查有三种方法：①留取任何时间点的尿液，测定白蛋白和肌酐比值（尿白蛋白：肌酐）；②留取24小时尿液，测定24小时尿白蛋白量；③留取一段时间内的尿液（4小时或过夜），测定尿白蛋白排泄率。第一种方法留尿方便，结果也较准确，适用于患者就诊当天检查。
此外，临床上还需强调尿白蛋白测定的准确性。该测定受尿标本收集、保存、检测方法等因素的影响，使测定值低于实际值。由于普通的尿蛋白诊断试纸无法检测出尿微量白蛋白，因此需要更为精确的检测方法。常用的有：放射免疫测定法、酶联免疫测定法(EILISA)、固相荧光免疫电泳法、区带免疫电泳法和免疫浊度测定法，目前最敏感和通用的为放射免疫测定法。尿标本的保存方法也很重要，放射免疫测定法的标本在4℃条件下保存最好，1个月内对测定结果无明显影响。尿标本不要放在低温下冷冻储存，-20℃冷冻储存可能引起尿中白蛋白分子构形的改变，导致白蛋白部分沉淀，使冻融后测定值低估真实性。
MA的出现是否就代表肾脏损害，MA出现以后是否必然不可避免地进展到明显蛋白尿进而慢性肾功能衰退尚有较多争议。在几个较大系列较长实践观察中发现有MA者，10年中大约仅有30%～45%转为蛋白尿，另有30 %MA消失，这在2型DN中更明显。因此尽管仍可认为MA是诊断DN的有力指标，但多次检查连续随访才可判定。
由于MA并不能完全作为DN的指标，因此人们仍在寻找其他可以预测出现肾脏损害的临床和实验室指标。大致认为家族中有并发肾脏病变者、明显高血压、胰岛素抵抗明显者，GFR明显过高或伴严重高血压者为发生DN的高危指标。Na+-Li+逆向转运或Na+ -H+转运子活力反映许多参与细胞生长、肾钠吸收等众多因子的作用，根据许多报告它们转运或活力过高，通常提示肾脏可能受累。还有人测定皮肤成纤维细胞中与细胞周期调节有关的调节蛋白，例如P16蛋白等，发现对预测DN的发生有相当作用，但方法过于繁琐，难以推广。
对于伴有蛋白尿的糖尿病患者，在诊断糖尿病肾病之前必须仔细排除其他可能引起蛋白尿的原因。尤其对于不能明确发病时间的2型糖尿病患者，如果眼底视网膜病变不明显，但又伴有肾病综合征，应考虑做肾活检，以除外其他原因的肾小球病变。此外糖尿病引起的肾盂肾炎、肾间质小管损害也可能出现微量蛋白尿。
尿中足突细胞数目在糖尿病中常过多，可能反映从肾小球上脱落增多有关。有人观察到尿足突细胞数与微量白蛋白排出程度相平行，因此也可作为诊断糖尿病参考依据。
明显蛋白尿（24小时尿蛋白排出>500mg）或肾病综合征等都提示肾脏病变已经明显。在1型DM中，凡有蛋白尿同时合并视网膜病变，特别是青春期过后的患者，几乎完全可以确定为DN。但2型DM特别是视网膜未能检出病变合并明显蛋白尿不一定就是DN。我国刘氏等工作也证明在2型DM合并肾损者病理上可有多种改变。根据一组报告单纯只有MA而无其他改变者经肾活检证明由非DM引起占41%；另一组以肾病综合征表现活检证实非DN占49%。因此下列情况推荐必须进行肾活检以确诊：①肾炎性尿沉渣（畸形红细胞、多型性细胞管型）；②既往曾有非糖尿病的肾脏病史；③短期内蛋白尿明显增加；④24小时蛋白尿>5克；⑤有明显蛋白尿但无视网膜病变。
治疗
1．严格控制血糖：降糖措施除饮食治疗外，包括药物治疗和胰岛素治疗两大类。常用的降糖药物包括以下几种。
(1)磺脲类：如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮等。主要作用为刺激胰岛素分泌而产生降糖作用。格列喹酮较适用于伴有轻至中度肾脏损害的患者。
格列奈类：如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈等。主要作用为刺激胰岛素分泌。适用于有一定胰岛素分泌功能的2型糖尿病患者。起效快，服药后宜立即进餐，应从小剂量开始。严重肝肾损害者，1型糖尿病或胰岛功能很差的2型糖尿病患者应禁用。
(2)双胍类降糖药：如二甲双胍、苯乙双胍等。主要作用为促进葡萄糖的利用、抑制葡萄糖的异生和肠道吸收，双胍类药物是伴有肥胖的2型糖尿病患者首选的口服降糖药。肾功能不全时慎用，因可致乳酸酸中毒。
(3)α糖苷酶抑制药：如阿卡波糖、伏格列波糖等。主要作用为延缓肠道糖类的吸收。主要适用于2型糖尿病患者尤其是空腹血糖正常而餐后血糖明显升高的患者。宜在进餐时随第一口主食一起嚼碎后服用，从小剂量开始。最常见的不良反应是胃肠道反应等。主要作用为增加胰岛素的敏感性，降低血糖，还有抑制炎症和肾保护作用，特别适合糖尿病肾病的患者使用。
糖尿病患者应尽早使用胰岛素,可以有效控制血糖且无肝肾损害。肾功能不全时宜选用短效胰岛素为主，以防止胰岛素在体内蓄积发生低血糖。
2．严格控制血压：严格控制血压在130/80mmHg以下，合并明显蛋白尿(>1g/d)和肾功能不全的患者应控制在125/75mmHg。DN的降压治疗，首选血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)。主张联合应用；ACEI联合醛固酮拮抗药降低血压与微量或大量清蛋白尿优于单一制剂。肾衰竭的DN患者，高血压的治疗可选用长效的钙拮抗药、利尿药及8受体阻滞药。
3．纠正血脂紊乱：糖尿病患者应积极纠正血脂紊乱，血脂控制目标为总胆固醇<4.5mmol/L，低密度脂蛋白<2.5mmol/L，高密度脂蛋白>1.1mmol/L，三酰甘油<1.5mmol/L。在药物选择上，如以血清胆固醇增高为主，则宜用羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制药（即他汀类）；而以三酰甘油升高为主则宜选择贝特类降脂药。
4．其他药物治疗：①糖基化终末产物(AGEs)抑制药，维生素B6等；②蛋白激酶C-β抑制药，ruboxistaurin等；③肾素抑制药，阿利吉仑；④醛固酮拮抗药，螺内酯；⑤抗凝及抗血小板集聚，硫酸氢氯吡格雷、双嘧达莫、舒洛地特等；⑥抗氧化药，维生素E、维生素C等；⑦微循环保护药，前列腺素E等；⑧中药：黄芪、大黄、冬虫夏草、葛根素等一些中药对改善DN患者的肾脏功能和一般状况部分有效，可根据患者情况选择使用。
