遗传性肾炎
别名：家族性肾炎概述
遗传性肾炎是一组与遗传有关的肾脏累及主要为肾小球的疾病。除肾脏累及外，常伴身体其他器官受累。狭义的遗传性肾炎称为Alport综合征。Alport综合征又称眼-耳-肾综合征，为遗传性肾脏病中最常见的一种。临床表现似慢性肾小球肾炎。1875年由DicRinson首先在一个三代血尿家族中报道。1902年Guthrie报道在一个家族中多人出现血尿，1927年Alport描述除血尿外，患者尚有听力障碍，男性较女性易进入肾功能衰竭，从而确立本病诊断。
病因
Alport综合征，该病50%为性连锁显性遗传，病变基因位于X染色体长臂中部(Xq21.3)也有少部分为常染色体显性或隐性遗传。最近获知，该症的原发缺陷是COL4A5基因异常，致该基因对应Ⅳ型胶原的α5-肽链缺陷。部分常染色体隐性遗传的患者COL4A5基因正常，但位存在缺陷，致在肾小球基底膜不能检测到该α3-肽链。
症状
1．肾脏表现：Alpor4t综合征是以血尿、感音神经性耳聋和进行性肾功能减退为其临床特点的遗传性疾病，其中以血尿最常见，而且血尿大多为肾小球性血尿，来自我国的资料曾报道68%的Alport综合征患者为肾小球性血尿。X连锁遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿，血尿甚至可以发生在生后几天；镜下血尿的外显率为100%。大约67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，其中许多人在10～15岁前肉眼血尿可出现在上呼吸道感染或劳累后。有些作者认为Alport综合征家系中的男孩，如果至10岁尚未发现血尿，则该男孩很可能未受累。X连锁性女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼血尿。几乎所有常染色体隐性遗传性型的患者（不论男性还是女性）均表现血尿；而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属，大约50%～60%、至多80%出现血尿。
X连锁型Alport综合征男性迟早会出现蛋白尿。蛋白尿在小儿或疾病早期不出现或极微量，但随年龄增长或血尿的持续而出现，甚至发展至肾病水平。肾病综合'的发生率大约为30%～40%，国内北京大学第一医院报道蛋白尿达肾病综合征水平者占31.8%，并预示预后不佳。同样高血压的发生率和严重性，也随年龄而增加，且多发生于男性患者。
X连锁型Alport综合征男性患者肾脏预后极差，几乎全部将发展至终末期肾脏病(ESRD)，进展速度各家系间有差异，通常从肾功能开始异常至肾衰竭大约5～10年。但各家系中男性患者出现肾衰竭的年龄不同，因而有些作者根据家系中男性发生ESRD的年龄将Alport综合征家系分为青少年型（31岁前发生）和成年型（31岁以后）。部分X连锁型Alport综合征女性患者也会出现肾衰，至40岁大约12%、60岁以上大约30%～40%的患者出现肾衰竭。许多常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾衰，30岁前几乎所有患者均出现肾衰。常染色体显性遗传型的患者临床表现相对轻些。
2．听力障碍：Alport综合征可伴有感音神经性耳聋(sensorineural hearing loss)，听力障碍发生于耳蜗部位。尚无报道耳聋为先天性的，但确实可在10岁前发现。病初诊断耳聋要依赖听力计(audiometry)，听力下降多在2000～8000Hz范围内。两侧耳聋程度可以不完全对称，但Alport综合征的耳聋为进行性的，耳聋将渐及全音域，甚至影响日常的对话交流。Alport综合征患者中发生感音神经性耳聋的比率各家报道略有不同，总的情况是X连锁型Alport综合征中男性发生感音神经性耳聋较女性多，而且发生的年龄较女性早，如有的作者报道耳聋在X连锁型Alport综合征男、女性的发生率分别约为81%和19%。而常染色体隐性遗传型Alport综合征约2/3的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋。
3．眼部病变：对Alport综合征具有诊断意义的眼部病变为：前圆锥形晶状体(anterior lenticonus)、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变(perimacular dot andfleck retinopathy)及视网膜赤道部视网膜病变(midperipheral retinopathy)。前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部位突向前囊，患者可表现为进行性近视，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔。前圆锥形晶状体并非出生时即有，多于20～30岁时出现，迄今报道的最小患者为13岁男孩。确认前圆锥形晶状体常需借助眼科裂隙灯检查，右作者认为检眼镜下见到“油滴状”改变也可诊断。大约60%～70%X连锁型男性、10%X连锁型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者伴前圆锥形晶状体病变。黄斑周围点状和斑点状视网膜病变和视网膜赤道部视网膜病变表现为暗淡、甚至苍白的斑点状病灶，最好用视网膜摄像的方法观察，这种病变常不影响视力，但病变会伴随肾功能的减退而进展。大约70%X连锁型男性、10%X连锁型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者伴有这种视网膜病变，而且视网膜病变常与耳聋和前圆锥形晶状体同在，但视网膜病变的发生较前圆锥形晶状体早。
4．血液系统异常：目前认为AMME综合征(AMME complex)是伴有血液系统异常的Alport综合征，该综合征表现为Alport、精神发育落后、面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症，已经证实此类Alport综合征基因突变为缺失全部COL4A5基因，且基因缺失范围超越3'端。此外，以往报道的血液系统异常，如巨血小板（Epstein综合征）、血小板异常伴白细胞包涵体（Fechtner综合征）以及仅有血小板异常（Seba.stian综合征）等表现、又伴有“Alport样”表现的疾病，现已证实为非Ⅳ型胶原基因的突变，即编码非肌球蛋白重链9的基因MYH9突变，因此不是Alport综合征，称之为MYH11A综合征，为常染色体显性遗传。
5．弥漫性平滑肌瘤(diffuse leiomyomatosis)：某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，受累部位常为食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等），并因此出现相应的症状，如吞咽困难、呼吸困难等。目前已确定这些家系和患者的基因缺失为部分COL4A5基因缺失再加上C0L4A6基因5'端的前两个外显子缺失，此二基因分别编码Ⅳ型胶原α5和α6链，并头靠头地位于X染色体。我国于2003年也报道了首例Alport综合征伴弥漫性平滑肌瘤的中国病例。Alport综合征伴弥漫性平滑肌瘤者均为X连锁遗传型，但难以理解为何在杂合子的女性很早即已表现平滑肌肥大。
6．其他表现：有些作者报道了某些尚不能被确定为Alport综合征特异性的临床表现和病变，如甲状腺病、IgA缺乏症、脑桥后神经炎、升主动脉动脉瘤、肛门直肠畸形、精神病、纤维肌发育不良、Ⅰ型神经纤维瘤病、及Turner样综合征等，这些异常很可能仅为与Alport综合征共存(coexistence)的疾病。
诊断
典型的Alport综合征根据临床表现、阳性家族史以及电镜下肾组织的特殊病理变化可作出诊断，其中肾组织的电镜检查一直被认为是确诊该病的重要和唯一的依据。
1．Flinter等曾提出“四项诊断指标”，如果血尿或慢性肾衰或二者均有的患者，符合如下四项中的三项便可诊断：
(1)血尿或慢性肾衰家族史；
(2)肾活检电镜检查有典型病变；
(3)进行性感音神经性耳聋；
(4)眼病变。
2．1996年Gregory等提出Alport综合征诊断的10条标准，即：
(1)肾炎家族史或先证者的一级亲属或女方的男性亲属中有不明原因的血尿；
(2)持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底膜肾病，多囊肾或IgA肾病；
(3)双侧2000～8000Hz范围的感音神经性耳聋；耳聋为进行性，婴儿早期没有但多于30岁前出现；
(4) COL4An(n=3，4或5)基因突变；
(5)免疫荧光学检查显示肾小球和(或)皮肤基底膜完全或部分不表达Alport抗原簇；
(6)肾小球基底膜超微结构显示广泛异常，尤其是增厚、变薄和分裂；
(7)眼部病变，包括前圆锥型晶状体、后囊下白内障、后多型性萎缩和视网膜斑点；
(8)先证者或至少两名家庭成员逐渐进展至终末期肾脏病；
(9)巨血小板减少症，或白细胞包涵体；
(10)食管和（或）女性生殖道的弥漫性平滑肌瘤。
治疗
目前虽然已报道了几种药物干预的尝试结果，以延缓或阻止Alport综合征患者终末期肾脏病的发生和发展，但因缺少严格的实验对照以及病例数相对较少，对其疗效尚无定论。如1996年Cohen等报道在3例Alport患者中应用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibition,ACEI)治疗3.5～6年，发现肌酐清除率的下降速度有所减慢。2004年又有作者报道应用依那普利治疗10例Alport综合征，他们应用的开始剂量为0.05mg/(kg·d)，最终剂量达到0.5mg/(kg·d)，用药10年结果显示开始治疗时尿蛋白<50mg/(kg·d)者（5例）治疗10年后尿蛋白和肾小球滤过率水平维持不变；而尿蛋白>50mg/(kg·d)者（5例）10年后2例肾小球滤过率未变，2例肾小球滤过率下降50%，1例肾小球滤过率下降30%。此结果一方面提示ACEI类药物对Alport综合征的肾保护作用可能也存在个体差异，另一方面还提示也许应较早期即开始药物干预。另外，利用动物模型探索药物干预作用的实验结果对人类战胜Alport也有很好的参考价值。Grosso等报道提早（preemptive，生后4周开始给药）给予COL4A3-/-基因敲除小鼠雷米普利（血管紧张素转换酶抑制剂）治疗，可有效防止肾脏纤维化，延缓肾衰竭，并最终提高治疗鼠生存期至150天±21天，而未用药COL4A3-/-基因敲除小鼠仅生存71天±6天，生后7周再接受雷米普利治疗的COL4A3 -/-基因敲除小鼠虽然尿蛋白比未治疗小鼠减少，但生存期和未治疗小鼠相同。这一研究结果提示早期诊断和提早开始药物干预对于Alport综合征均至关重要。
1999年Callis等报道了8例Alport应用环孢素(cyclosporin,Cs)治疗，5mg/(kg·d)，维持平均血药浓度82ng/ml±13ng/ml，平均疗程8.4年，结果患者的肾功能保持正常，不出现蛋白尿或蛋白尿低于治疗前水平；用药5年后8例患者均进行了第2次肾活检，结果显示肾脏病理改变未加重。但近年也有不赞成应用Cs干预Alport综合征的报道，Charbit等观察了9例患者，发现虽然Cs可以减少尿蛋白，但肾小球滤过率减低，用药20～23个月再次肾活检显示有肾毒性。
Valli等曾报道，限制X连锁型Alport综合征模型狗的饮食，严格控制饮食中蛋白质、脂肪、钙和磷的人量，结果实验狗与对照狗比较，不但肾小球基底膜撕裂程度轻，而且延缓了肾功能的减退。
