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先天性肾上腺增生

  别名:Congenital adrenal hyperplasia

概述

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH),多在胎儿或婴儿期发病,是一种或多种常染色体隐性遗传性疾病,并与多种合成皮质激素的酶缺陷有关。

病因

当合成氢化可的松所需的一种或多种特定生物酶缺陷时,氢化可的松合成与分泌减少,而下丘脑-垂体-肾上腺的反馈机制促使ACTH分泌增加,由此引起肾上腺皮质增生。由于患者特定酶的缺乏,氢化可的松合成仍受阻碍,而合成氢化可的松的前体物质大量积聚,在雄性激素合成途径不受阻碍的情况下,雄性激素合成与分泌增加。这些障碍主要归纳为:21-羟化酶缺陷(失盐型,单纯男性化型及非典型型);11-β羟化酶缺陷(高血压型),其中分皮质酮甲基氧化酶工型和Ⅱ型(失盐型);3β-类固醇脱氢酶缺陷(典型和非典型型);17α-羟化酶缺陷(伴并17,20水解酶缺陷);胆固醇碳链酶缺陷(类脂质增生)。

症状

CAH是由糖皮质激素分泌不足和类固醇激素生成障碍所造成的,但因酶缺乏不同和缺陷程度不一,由此引起的临床症状也各异,男性化、高血压等为主要表现。
   21-羟化酶缺陷:其基因(CYP-21)定位于6号染色体短臂,为CAH最常见的类型,占CAH患者的2/3。通常分为3种类型:失盐型(男性化和醛固酮分泌不足);单纯男性化型(有男性化而无失钠);非典型型(无男性化或失钠表现)。该酶的缺乏将影响皮质醇、脱氧皮质酮、皮质酮和醛固酮的合成过程。其表现分为失盐型(75%)、单纯男性化型(25%)及迟发型。
   失盐型为21-羟化酶完全缺陷,因为盐皮质酮合成障碍,约2/3的患者有盐丢失,多在出生后2周出现症状,常伴有急性肾上腺皮质功能不足,有畏食、恶心、呕吐、肤色灰暗及消瘦,最终可因失钠、脱水及高血钾致循环衰竭。因呕吐明显,常被误诊为幽门狭窄。该酶部分缺陷时,因皮质醇前体化合物堆积,合成的睾酮增加,胚胎期女性在睾酮的作用下,出生时生殖器官性别不明,有男性化,如大阴唇融合,阴蒂肥大如阴茎,呈尿道下裂外观,阴道与尿道开口于共同尿生殖窦。青春期时,女性第二性征不明显,喉结粗大,声音低沉,多毛,可无月经出现。
   非典型型因酶缺陷较轻,男性化及电解质紊乱症状不明显,女性中仅可见多毛及月经不规则。而失盐不明显的男性,主要表现为性早熟。于男婴时期外生殖器官可以正常,2~4岁时出现性早熟,有阴毛及腋毛生长,体毛增多,并出现痤疮,阴茎如青春期大小,生长迅速,体形较同龄人高大。因ACTH升高,出生的婴儿皮肤有不同程度的色素沉着。
   11-β羟化酶缺陷:在CAH中约占5%,为常染色体隐性遗传,该酶基因定位于8号染色体,在11-β位起羟化作用,同样也催化合成醛固酮所需要的C18,已发现有CYP-1181基因突变缺陷,酶作用失活。近年来生物化学的研究证明11β-羟化酶和皮质酮甲氧化酶工型(CMOⅠ型:18-羟化酶)与Ⅱ型(CMOⅡ型:18-脱氢酶)活性酶属于同一种蛋白,CMOⅡ型缺陷可表达为llβ-羟化酶缺陷同位基因的变异体,而两者临床上的表现并不完全一样。主要表现为女性男性化,男性患儿有生长迅速及阴毛过早生长,其他表现还有:青春期异常,月经不规则,多毛,痤疮及不育。多数患者有轻度高血压,与血清中脱氧皮质酮(DOC)升高有关,而少数患者有重度高血压及低钾血症。
   3-β羟类固醇脱氢酶缺陷:使3-β羟类固醇不能向3-酮甾类转化,因而影响醛固酮、皮质酮及性类固醇的合成。该型较为罕见,表现为糖及盐皮质激素均不足,出生后即可有失钠、失水、恶心及呕吐,如不能及时诊断及治疗则有生命危险。大多数典型的女性患者中有轻度男性化,如阴蒂肥大,大阴唇融合等,原因为胎儿肾上腺分泌了过量的脱氢异雄酮(DHEA),小部分DHEA能通过肾上腺外途径转化为睾酮。
   17-α羟化酶缺陷:因网状带DOC过多分泌,结果发生钠潴留和高血压;又因无17-α羟化酶和17,20-水解酶,肾上腺及性腺将不产生性激素,引起性激素缺乏症状。该酶是位于肾上腺和性腺内质网的单酶,基因定位于10号染色体。临床表现为女性青春期延迟,有高血压、低钾血症及碱中毒;男童可能作为女童抚养,常因腹股沟疝伴隐睾而就诊,染色体呈XY。
   17,20-分解酶缺陷证明与17α-羟化酶相关,2种酶活性与染色体10上同位的基因相关联。17,20-分解酶缺陷的患者中可的松、ACTH和醛固酮分泌是正常的。在46,XY病例中,睾酮的合成受损害,典型病例出生时外生殖器呈女性样改变。轻度病变时,仅表现有尿道下裂。至青春期时睾酮分泌仍偏低。根据临床表现程度分为部分和完全型。表现有假两性畸形伴苗勒结构存在,青春期时第二性征发育失败,而促性腺激素却升高。当糖皮质激素或盐皮质激素合成无缺陷时可考虑本病诊断。利用HCG和ACTH刺激试验可作出诊断。
   17-β羟类固醇脱氢酶缺陷:这是睾酮合成过程中最后的作用酶,催化雄烯二酮至睾酮,DHEA至雄烯二醇,及雌酮至雌二醇。该酶缺陷的结果为男性假两性畸形。在睾酮合成障碍的临床表现上类似5-α还原酶缺陷。刚出生时可呈女性表现,男性化表现不明显。但这些患者却有明确的睾丸,睾丸的部位可在腹腔内,腹股沟,或大阴唇内,不伴有苗勒氏结构。青春期时阴茎生长并以男性第二性征发育。这包括肌肉组织增加,阴毛、腋毛、胡须及男性分布的体毛生长。迟发的男性化与促性腺激素分泌增加有关,并可部分纠正睾酮产生不足。该病内分泌激素水平特点为,青春期前雄烯二酮及雌二酮水平不增加,而青春期时血浆内雄烯二酮水平增加为正常水平的10~15倍。血浆睾酮属正常偏低水平,血清LH和FSH明显升高,常为正常水平的4~6倍。新生儿时期很少能作出诊断,有时在儿童或婴儿时期行疝修补时能发现睾丸。用HCG刺激试验能证实诊断。该病能造成不育,但自身的雄激素水平可达正常偏低。
   胆固醇侧链裂解酶缺陷(StAR缺陷):以往也称类脂性肾上腺增生,因肾上腺增大并有脂质聚积而得名。为CAH中最少见的类型和最严重的类型。该酶存在于肾上腺的线粒体中,位于15号染色体,是胆固醇侧链裂解酶,介导20,22-碳链酶系列反应。当该酶活性障碍时,胆固醇不能向孕烯醇转化,肾上腺和性腺均不能合成类固醇激素。最近表明胆固醇运输功能缺陷是该病更为重要的病因,类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)能刺激胆固醇从线粒体外层向内层输送,功能障碍时急性类固醇的合成步骤受限。性染色体XY的男性睾丸不能合成睾酮,可表现有女性外生殖器外观,而女性则可具有正常外生殖器。由于糖皮质激素和盐皮质激素不足,临床表现有营养不良、嗜睡、腹泻、呕吐、低血压、脱水、低钠血症、高血钾和代谢性酸中毒。腹部CT示肾上腺增大,并有脂质堆积。因睾酮分泌少,性征异常表现不明显,该病多数以46,XY存活的患者均作为女性抚养,并施行性腺切除。

诊断

诊断肾上腺疾病引起的男性化改变并不容易。对出现男性化症状的儿童或成人,应明确是否有肾上腺疾病;如属肾上腺疾病还应明确是增生还是肿瘤;如系肿瘤则应准确定位,并判断是良性或恶性。
   女性CAH,显微镜下细胞核染色质为阳性,染色体为XX。用尿道镜检查尿生殖窦,可见阴道开口和子宫颈。经插管造影能显示子宫和输卵管。结合尿中类固醇生化检查能明确诊断。
   男性CAH的细胞核染色质为阴性,遗传类型为XY,尿中类固醇生化结果与女性CAH相同。
   高血压或失钠有助于区别CAH的不同类型,对决定治疗方法有重要意义。生育过CAH患儿的妊娠妇女约有1/4的机会再生育病儿,产前应做羊水分析,如发现羊水中孕烷三醇水平升高,可在胎儿期进行治疗。

治疗

在患儿中应用氢化可的松的目的为:补充不足激素的不足;抑制垂体ACTH分泌;阻止肾上腺分泌过多的雄性激素及男性化改变;预防生体过快增长及骨成熟;使正常性腺发育;并纠正水和钠丧失或与之相关的高血压。提倡用药个体化,视病情和年龄而定,原则为使用最小剂量,并能控制生长速度和青春发育时间。
   具体方法为,急症治疗可应用等渗盐水静脉滴注纠正钠不足;为防止低血糖需静脉滴注5%葡萄糖溶液。盐类固醇替代治疗可每天用氟氢可的松0.05~0.15mg,而糖皮质激素类替代治疗最好用氢化可的松,口服时50%能吸收,治疗量为每天12.5mg/m2。应激状态时还需额外补充糖皮质激素,如手术应激时的需要量一般为生理替代量的3~10倍。在成年女性中,为防止男性化和维持规则的排卵周期,需持续用糖皮质激素治疗,常用泼尼松龙和地塞米松治疗,剂量分别为每天7.5mg和0.5mg。临床治疗标准主要通过测定生长速度、骨龄及有无皮质功能亢进征象来断定。有意义的生化指标包括血浆17-羟孕酮、ACTH、睾酮、醛固酮和肾素水平检测,要求采集标本时间要一致。
   在男性21-羟化酶缺陷少精症和继发性不育症者可采用糖皮质激素治疗;非典型型CAH需要小剂量糖皮质激素治疗。11-β羟化酶缺陷,3-β羟类固醇酶脱氢酶缺陷及胆固醇侧链裂解酶缺陷用糖皮质激素治疗方案与21-羟化酶治疗相似。17,20-分解酶缺陷的治疗为青春期时行外生殖器整形手术,并适当用性激素替代治疗。
   17-β羟类固醇脱氢酶缺陷处理上的主要针对性征异常。作为女性抚养的儿童通常选择性腺切除。如果在青春期时作出诊断,患者男性化明显,多选择男性性征改变。选择女性者,作性腺切除,外生殖器重建是必须的,青春期可用雌激素行替代治疗。在需保持男性化的患者中应行睾丸固定和外生殖器重建。有时针对尿道下裂需行尿道成形和阴茎腹屈畸形矫正术。
   目前诊断与治疗CAH能在胎儿完成,如通过测量羊水中17-羟孕酮,也可在妊娠前三个月测定HLA基因分型或作HLA中基因DNA分析明确诊断。给母亲服用地塞米松能抑制胎儿ACTH分泌,从而阻止外生殖器男性化。



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(更新时间: 2016-01-08 本信息由中国医学科学院医学信息研究所专家团队审核)