库欣综合征
别名：库欣病概述
库欣病(Cushing disease)指的是垂体产生促肾上腺皮质激素(ACTH)过多使得肾上腺皮质分泌过量的皮质醇所引起的病理状态。库欣综合征(Cushing syndrome)的外延较库欣病为广，它是一种皮质醇过多状态，可因内源性皮质醇分泌增加所致，亦可因外源性糖皮质激素使用过量所致，前者称为内源性库欣综合征(endogenous Cushing syndrome)，后者称为外源性库欣综合征(exogenous Cushing syndrome)。内源性库欣综合征可因ACTH增加所致，也可因肾上腺本身病变所致，前者称为ACTH依赖性库欣综合征(ACTH-dependent Cushing syndrome)，后者称为ACTH非依赖性库欣综合征(ACTH-independent Cushing syndrome)。在ACTH依赖性库欣综合征中，过多的ACTH可来自垂体，也可来自垂体以外的组织，前者即库欣病[不包括异位促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)引起的垂体ACTH细胞增生]，后者称为异位ACTH综合征。ACTH非依赖性库欣综合征病因众多，包括肾上腺腺瘤、肾上腺腺瘸、双侧小结节性肾上腺增生、大结节性增生、糖皮质激素过度敏感综合征(glucocorticoid hypersensitivity syndrome)、分泌皮质醇的异位肾上腺腺瘤。此外，内源性库欣综合征还包括肾上腺“过渡状态”(transitional state)、ACTH过度敏感综合征(ACTHhypersensitivity syndrome)、进食诱导的库欣综合征等。临床资料显示，库欣病是引起成人内源性库欣综合征最常见的原因，占所有内源性库欣综合征的70%～80%；7岁以上儿童亦以垂体库欣病多见，7岁以下儿童则以肾上腺肿瘤多见。
病因
大多数库欣病病人垂体存在分泌ACTH的微腺瘤，少数病人垂体存在大腺瘤或增生。垂体产生的过量ACTH可引起双侧肾上腺皮质的弥漫性增生，其中以束状带最为明显，从而产生大量的皮质醇。不过，库欣病病人肾上腺皮质束状带对ACTH的反应较正常为低（这可能是ACTH受体降调节的结果），因此，皮质醇增加的幅度不及ACTH增加的幅度。皮质球状带和网状带的增生则不太显著，因此，盐皮质激素和性激素的分泌仅轻度增加。肾上腺皮质产生的大量皮质醇可引起一系列的紊乱：蛋白质分解增加，引起负氮平衡；脂肪重新分布，出现向心性肥胖；葡萄糖异生增加，出现糖耐量异常乃至类固醇性糖尿病；发挥保钠排钾的作用，可引起低钾血症和碱中毒；通过水、钠潴留等作用而升高血压；通过抑制免疫系统而降低机体的抵抗力。
近年研究显示，肾上腺皮质的增生还与ACTH以外的因素有关，其中最重要的为POMC的裂解产物氨基端肽。库欣病患者不仅ACTH的分泌增加，氨基端肽的产生也增加，该肽具有明显的刺激肾上腺皮质增生的作用。
少数库欣病患者的肾上腺皮质在ACTH等因子的长期作用下可出现结节性增生，这些结节多缓慢生长，直径0.25～5cm。结节初起时对ACTH有反应，以后逐渐失去对ACTH的反应。有些结节介于ACTH反应性和非反应性之间，称为“过渡状态”。不过，也有学者认为ACTH并不诱发肾上腺皮质产生ACTH无反应性结节。少数出现ACTH无反应性结节的病人可能是在垂体库欣病的基础上合并有自主性肾上腺结节。
正常情况下，ACTH呈脉冲性分泌并有明显的昼夜节律，由此产生血皮质醇水平的昼夜节律性变化。于垂体库欣病，ACTH脉冲频率无明显变化，但振幅较正常为高，而且失去正常的昼夜节律。垂体ACTH细胞瘤病人下丘脑CRH的分泌受到抑制，同时因高水平皮质醇的反馈抑制作用，瘤组织周围的ACTH细胞受到强烈的抑制。如切除腺瘤，可造成短期的ACTH不足，从而产生肾上腺皮质功能低下。由于ACTH的异常分泌，血皮质醇水平随之失去正常的昼夜节律性变化。很多病人夜间血ACTH和皮质醇的水平甚至较早晨为高。少数病人的皮质醇呈周期性分泌，周期可为数天甚至数月。
下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的调节失常是垂体库欣病的突出表现之一。ACTH瘤细胞对糖皮质激素的反应降低，病人对糖皮质激素的负反馈调节存在相对抵抗，皮质醇的调定点较正常为高，这可能与瘤细胞糖皮质激素受体的数量降低有关。不过，虽然ACTH瘤对皮质醇不够敏感，但高水平的皮质醇对其仍有抑制作用。血皮质醇对ACTH细胞瘤的负性作用具有一定的意义，它对库欣病的发展可起到一定的限制作用。双侧肾上腺切除后这种负调节作用即消失，瘤细胞遂加速生长。少数伴有双侧肾上腺皮质结节性增生的库欣病，皮质醇对垂体ACTH的分泌具有较强的“自身抑制(autosuppression)”作用，这些病人ACTH升高的幅度较小。
症状
垂体库欣病好发于女性，尤其是育龄妇女。于成人，男女发病率之比约1：5。于儿童，库欣病的发病无明显性别差异。
本病的临床表现主要因肾上腺皮质激素的过多所致。皮质醇过多症状出现最早，也最为明显；性激素及醛固酮过多症状出现相对较晚，程度亦较轻。库欣病一般起病较慢，皮质激素的高分泌和临床症状是逐渐出现的，绝大多数病人在确诊前已有3～6年的病史。
肥胖常是女性病人最先察觉的症状，脂肪多堆积在面部、颈部、胸部和腹部，四肢的脂肪则相对减少，形成所谓向心性肥胖。目前对向心性肥胖的形成机制尚不十分清楚，可能系脂解激素和脂肪合成激素（胰岛素）同时增加引起体脂重新分布所致。病人四肢肌肉萎缩，使躯干部位更显肥胖。病人颊部和颏部脂肪堆积，形成所谓满月脸(moonface)。颈部脂肪堆积，使颈显得粗短。颈背部脂肪堆积尤为明显，形成脂肪垫，产生所谓水牛背(buffalo hump)。有时眶后也有脂肪堆积，形成突眼。儿童常表现为全身性肥胖，成人则罕有全身性肥胖。
因蛋白质分解增加，病人的皮肤变薄、变脆、萎缩，皮肤的修复能力降低。伤口愈合减慢，易于擦伤（尤其是前臂）。于严重病例，手臂皮肤菲薄如纸，揭起粘在其上的胶布可引起皮肤撕脱，称为Liddle征(Liddle sign)。病人面色红润，唇舌红中带紫，呈多血质(plethora)。多血质与红细胞和血红蛋白升高有关，但最主要的原因是病人皮肤变薄使得血色易于显露。由于皮下脂肪减少，透过菲薄的皮肤可看见皮下的毛细血管，即所谓紫纹。紫纹的中间较宽（一般超过1cm），两端较窄，呈粉红色或紫红色，好发于年轻患者。紫纹常对称分布，多见于腹部，不过胸部、臀部、肩部、大腿根部及腋部亦可出现。由于皮脂增多，病人皮肤富有光泽。少数病人可有皮肤色素沉着，外伤后的瘢痕组织尤为明显。有些病人的颈部、腋窝等皮肤皱褶处可出现黑棘皮病样改变。重症者可有口腔及皮肤真菌感染。
近端肌病多见，病人的肌肉萎缩，严重病例由卧位起立都很困难。糖代谢异常常见，约75%的病人有糖耐量异常，8%～10%的病人有显性糖尿病。儿童常出现生长停滞。低钾血症罕有，如出现可加重肌无力。
血ACTH水平的升高可使肾上腺皮质分泌雄激素增加。女性病人可有痤疮，乳房萎缩，月经减少甚至闭经，出现男性外貌，不过明显的男性化罕见。女性病人可有多毛：唇周出现小须，面部、前臂、腹部、腰背部出现毳毛，但一般较轻。虽然肾上腺雄激素产生增加，睾丸产生的睾酮则因皮质醇的增多而减少，因此男性常有阳萎、阴茎变小、性欲减退、脱发等。
约半数病人有精神症状，如惊恐、焦虑、情绪不稳、偏执、失眠、抑郁等。重度抑郁者可有自杀倾向。目前对精神症状的产生机制尚不很清楚，推测可能与皮质醇使脑内GABA水平降低及脑细胞葡萄糖代谢受抑有关。高皮质醇状态纠正后，焦虑、情绪不稳可较快缓解，而抑郁症状常需数月甚至更长时间始得好转。
心血管并发症是引起病人死亡的重要原因。约3/4的病人有不同程度的高血压，重度高血压约见于10%的病人。皮质醇及其他皮质类固醇的水、钠潴留作用是产生高血压的主要原因，血管对缩血管物质的反应增强在高血压的形成中亦有一定作用。由于钠潴留及容量扩张，此种高血压属低肾素性。糖皮质激素可诱导血管平滑肌细胞及内皮细胞增生，因此，病人易于出现动脉粥样硬化。久病者可出现充血性心力衰竭。
多数病人有骨质疏松，乃皮质醇促进骨胶原和骨基质分解、抑制钙盐沉积所致。骨质疏松好发于椎骨和肋骨，腰背骨痛常见。长骨可发生骨折，骨折往往为无痛性，以肋骨多见。约20%的病人有椎骨压缩性骨折，严重者可致驼背。胃肠道对钙的吸收减少，可有继发性甲状旁腺功能亢进症（简称甲旁亢）。一些病人出现高钙血症和肾结石。部分病人股骨头可出现无菌性坏死。
病人的免疫系统受到高水平皮质醇的抑制，因此，免疫力降低，易于感染。病人骨髓释放中性粒细胞增加，而进入组织的中性粒细胞减少，故外周血中性粒细胞增多，而单核细胞及淋巴细胞则减少。约1/3的病人红细胞和血红蛋白升高，乃皮质醇刺激红系增生所致。
大腺瘤的病人可因肿瘤的占位效应而出现头痛、视力减退、视野缺损等症状。
库欣病患者如施行双侧肾上腺皮质切除术，原有的垂体ACTH细胞瘤可因突然失去高水平皮质醇的抑制而迅速增大，称为Nelson综合征。Nelson综合征因肿瘤较大常有头痛、视野缺损、眼外肌麻痹，严重者可有视盘水肿和视神经萎缩。病人血ACTH水平显著升高，一般在220～2200pmol/L(1～10ng/L)。ACTH水平的显著升高可引起皮肤黏膜色素沉着，常见于颜面、手背、乳晕、腋窝、口唇、齿龈、口腔黏膜、会阴及瘢痕处。色素沉着多进行性加重，糖皮质激素替代治疗难以使之消退。国外资料显示，双侧肾上腺皮质切除术后Nelson综合征的发生率约10%左右（国内文献报道发生率4%～7%）。Nelson综合征一般发生于术后1年左右，但也可迟至8年。
诊断
临床表现典型者诊断不难，但早期病例或表现不典型者诊断则甚为困难。国外资料显示，库欣病从起病到确诊平均3～6年，足见早期诊断之难。少数病例以抑郁等精神异常为主要表现，更易漏诊。避免误诊的关键在于提高警惕，举凡有体重增加、儿童生长停滞等表现者均应想到本病的可能，通过一系列实验室检查予以确定或排除。
治疗
1．针对垂体的药物治疗
(1)血清素拮抗药：常用的有赛庚啶和酮色林(ritanserin)。赛庚啶为非选择性血清素拮抗药，治疗本病所用的剂量较大(24～32mg/d)。赛庚啶起效较慢，一般需2～3个月。赛庚啶可使30%～50%的库欣病患者血ACTH、皮质醇的浓度和昼夜节律恢复正常，但如停药，绝大多数病人血ACTH和皮质醇重新升高，只有少数病人可以永久性缓解。部分病人在起效后继续用药又重新出现高皮质醇血症，机制未明。赛庚啶对垂体影像学检查阴性的病人疗效可能优于垂体影像学检查阳性的病人。赛庚啶治疗的不良反应有嗜睡、食欲亢进、体重增加等。
酮色林为特异性血清素拮抗药，易于透过血-脑脊液屏障。酮色林治疗库欣病的剂量为10～15mg/d。
(2)多巴胺激动药：给予多巴胺激动药溴隐亭可使半数库欣病患者血ACTH水平降低，不过只有18%的病人降幅超过50%。溴隐亭的最低有效剂量为3.75mg/d，增大剂量可使疗效增加。由于溴隐亭治疗库欣病所需剂量较大，病人常不能耐受，故临床应用较少。其他多巴胺激动药对库欣病的疗效与溴隐亭相似。
有些库欣病合并有高PRL血症，这些病人较适于多巴胺激动药治疗。
(3)γ-氨基丁酸(GABA)能药物：丙戊酸钠可抑制GABA氨基转移酶，从而使内源性GABA水平增加。由于GABA可抑制下丘脑CRH的释放，所以丙戊酸钠可间接抑制ACTH的分泌。丙戊酸钠治疗库欣病的剂量为600～1200mg/d，可使部分病人的症状和生化异常得到改善。
(4)生长抑素类似物：生长抑索类似物奥曲肽可使Nelson综合征病人的血ACTH水平降低。不过，奥曲肽对库砍病几无治疗作用，这是由于皮质醇对生长抑素受体有降调节作用。
2．针对肾上腺主要有4种药物治疗。
(1)米托坦：米托坦(mitotane)即双氯苯二氯乙烷(O，p'-DDD)，具有肾上腺皮质溶解作用，用药后可使肾上腺皮质束状带和网状带萎缩、出血、坏死，从而达到药物性肾上腺切除的作用。米托坦还可抑制胆固醇的裂链反应和11β-羟化酶的活性，从而抑制皮质激素的生物合成。此外，米托坦还增加糖皮质激素的代谢，它可能还作用于垂体，减少ACTH的分泌。
米托坦的剂量为2～6g/d（首日可予0.5g，睡前口服，于数天内增至2～6g/d），疗程为6～9个月。米托坦起效较慢，治疗数周后皮质醇分泌才逐渐减少，停药后大多数病人复发，联合垂体放射治疗可减少复发。米托坦治疗过程中常出现肾上腺皮质功能低下，应给予糖皮质激素替代，且剂量较通常为大（因激素代谢加快）。由于难以预测何时出现皮质醇不足，因此，有些学者主张一开始治疗即补充糖皮质激素。米托坦治疗的常见不良反应有恶心、食欲缺乏、嗜睡、乏力等，有人提出，将每日总量的一半于睡前服用，可减少白天的恶心症状。米托坦还可诱发高胆固醇血症，可用他汀类药物治疗。米托坦可使皮质醇在肾上腺外转化为6β-羟皮质醇，后者直接由尿排泄，而且不发生Porter-Silber反应，因此使用米托坦后测定尿17-OHCS并不能反应皮质醇的分泌情况，这时应测定UFC。
与肾上腺手术相比，米托坦不影响醛固酮的分泌，而且出现Nelson综合征的可能性较小。米托坦的缺点是停药后复发率较高，有一定的不良反应，价格昂贵且药源不畅。
(2)美替拉酮：美替拉酮强烈抑制11β-羟化酶，对18-羟化酶、19-羟化酶及胆固醇裂链反应也有抑制作用，故可抑制皮质醇的合成。美替拉酮使血皮质醇水平快速降低，可促进ACTH的分泌，从而刺激肾上腺皮质的激素合成，于是抑制皮质醇合成的作用减弱，此即所谓“脱逸”现象。因此，美替拉酮一般只作为垂体放射治疗后的辅助治疗。美替拉酮与丙戊酸钠或氨基导眠能合用可增加疗效。美替拉酮的常用剂量为500～750mg，3/d。美替拉酮的不良反应较少，部分患者可因雄激素水平升高而出现痤疮、多毛等症状。
(3)氨鲁米特：氨鲁米特能抑制胆固醇裂链反应及11β-羟化酶，故能抑制皮质醇的生物合成。单用氨鲁米特疗效甚差，因ACTH对肾上腺皮质的刺激作用较氨鲁米特的抑制作用为强。氨鲁米特与美替拉酮联用可增加疗效。有人报道，氨鲁米特作为术前用药有较好的效果。氨鲁米特的用法为；0.25g，3/d。氨鲁米特的不良反应有嗜睡、头晕、皮疹、共济失调、骨髓抑制等。
(4)酮康唑：酮康唑的作用较为复杂，它可阻断羊毛甾醇14-去甲基化酶从而抑制胆固醇的生物合成，它还能抑制胆固醇裂链反应及17α-羟化酶、11β-羟化酶。酮康唑对肾上腺的作用是可逆的，且具有剂量依赖性。酮康唑还可降低ACTH细胞腺苷酸环化酶的活性，从而抑制ACTH的分泌，故疗效优于美替拉酮和氨鲁米特。治疗开始时可予酮康唑200mg，2/d，如效果不佳可逐渐加量至1200mg/d。酮康唑的不良反应有：肝功能损害、胃肠道反应、皮肤瘙痒、乳房女性化等。
此外，依托咪酯(etomidate)和曲洛司坦(trilostane)对肾上腺皮质也有抑制作用，亦可用以治疗垂体库欣病。不过，关于这两个药的资料有限，其确切效果尚不清楚。
3．作用于糖皮质激素受体的药物：米非司酮(mifepristone，RU 486)可与皮质醇竞争糖皮质激素受体，但其内在活性很低，因而可作为糖皮质激素受体拮抗药。米非司酮已用于治疗库欣综合征，效果良好。不过，其确切的临床价值尚有待进一步观察。由于米非司酮可拮抗皮质醇的作用，故用药后血ACTH和皮质醇浓度升高。
