范科尼综合征
别名：Fanconi综合征概述
Fanconi综合征是常见的小管功能缺陷，这种异常可表现为遗传性或先天性，也可为后天获得性（包括原发性和继发性）；继发性Fanconi综合征可由其他遗传性疾病或非遗传性疾病引起。根据该病患者临床表现的轻重程度，又可将其分为完全性或不完全性Fanconi综合征。Fanconi综合征患者钙、磷和维生素D代谢异常，可导致继发维生素D抵抗的代谢性骨病，包括儿童佝偻病和成人骨软化症。
近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较突出。此种小管转运功能缺陷称为Lignac-de Toni-Debre-Fanconi综合征，简称范可尼综合征(Fanconi syndrome)。其他内源性物质的丢失，包括低分子量蛋白（小于50kD）如肽、激素、酶和免疫性轻链，钠、钾、钙、镁和L-肉碱(L-carnitine)的丢失，也可发生。尿碳酸氢盐丢失过，多可导致高氯性代谢性酸中毒（近端肾小管酸中毒）。
病因
1．特发性Fanconi综合征
成人和儿童均可存在。遗传模式不一，可为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传，或X性联锁遗传。在大多数病例，不存在明显的遗传模式，表现为散发。所有病例最终会出现所有肾小管功能异常，发生进展性肾衰竭，在异体肾移植后可复发。
2．遗传性疾病引起的继发性Fanconi综合征
(1)胱氨酸贮积症(cystinosis)：为常染色体隐性遗传病，发生率大约为新生儿1/2000000。表现为胱氨酸在肾和其他器官的细胞内贮积。一般认为，细胞内蛋白在溶酶体内降解是细胞内胱氨酸的来源，但有一些研究表明血浆胱氨酸也是其来源之一。在疾病早期，胱氨酸可在肾小管上皮细胞和间质细胞贮积，但肾小球上皮细胞受累罕见；肾小管氧耗减少，ATP水平降低，线粒体氧化代谢存在异常。疾病晚期，肾脏可发现大量的胱氨酸沉积，伴有小管萎缩，间质纤维化和肾小球节段硬化。
目前认为存在三种胱氨酸贮积症。婴儿型是最常见的类型，特点是胱氨酸从细胞内流出的机制受损。在高加索人中这类病变更为多见。早期的文献报告认为此病智力异常发生率高，目前看来并非如此。患儿存在严重肾损害，最早的临床表现通常发生在0.5～1.0岁。终末期肾脏病多发生在7～10岁。多尿导致每天丢失1～5g糖。多饮、脱水和代谢性酸中毒也再发生伴厌食、生长发育停滞、佝偻病。代谢性碱中毒偶可发生，不过多与给予大量碳酸氢盐和柠檬酸盐有关。第二种类型是良性（或成人）型。特点是细胞内低水平的胱氨酸，骨髓和角膜可发现胱氨酸沉积，无肾受损。第三种为青春期型（或中间型），肾受累通常发生在青春期，这种类型的骨病少见，然而，进展至终末期肾脏病多见，常发生在20～30岁。糖尿和氨基酸尿存在，但缺乏其他近端小管的临床表现。
肾外的表现有眼色素性视网膜炎，裂隙灯检查可发现角膜、结合膜可发现针状的金属丝样可折叠的浑浊物质即胱氨酸结晶；可有甲状腺功能低下、糖尿病等。
该病确诊依赖于白细胞或直肠活检组织内胱氨酸细胞内浓度升高，裂隙灯发现胱氨酸结晶。
(2)半乳糖血症(galactosemia)：为常染色体隐性遗传病，由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺陷，半乳糖代谢异常所致。这种缺陷可导致细胞内半乳糖-1磷酸累积，而半乳糖-1磷酸可损害肝、脑、晶状体和近端肾小管。半乳糖激酶缺陷偶可在仅有白内障的患者中发现。这种疾病常当婴儿在饮用牛奶后发生呕吐、腹泻。以后，可发黄疸、肝大、白内障、智力发育迟缓和Fanconi综合征。可发生半乳糖尿，但无葡萄糖尿。在葡萄糖氧化试验中，半乳糖不发生反应。诊断可通过检测红细胞、纤维母细胞、白细胞或肝细胞内酶缺陷确诊。治疗主要为无半乳糖饮食。
(3)遗传性果糖不耐受(hereditary fructose intolerance) ：为常染色体隐性遗传病，由果糖-1-磷酸醛缩酶B缺陷所致。当在食用果糖后发生恶心、呕吐和多尿时应考虑此病。持续食用果糖可发生抽搐昏迷和死亡。慢性持续性低剂量接触可导致发育异常、肝大、黄疸、肝硬化和肾钙化。Fanconi综合征可在进食果糖后迅速发生，在停用后数天或数周可完全缓解。通过肝活检组织中测定醛缩酶水平可明确诊断。治疗包括严格限制果糖和蔗糖饮食。
(4)糖原贮积病(glycogenosis，Fanconi-Bickel综合征)：是常染色体隐性遗传病。尿糖量大，可达200g/(1.73m2·d)。Fanconi综合征的其他特点在出生后数月内发生，随着糖原累积增加，逐渐发生肝大。佝偻病、软骨病和生长延缓常见。尽管存在严重的肾小管疾病，但GFR多不下降。
(5)酪氨酸血症(tyrosinemia)是常染色体隐性遗传病，又称酪氨酸尿症。由于富马酰乙酰乙酸盐水解酶、马来酰乙酰乙酸盐水解酶缺陷，导致富马酰乙酰乙酸、马来酰乙酰乙酸混合物的蓄积，随之转换为琥珀酰丙酮。琥珀酰丙酮是一种结构上与马来酸类似的化合物，可引起Fanconi综合征。可表现为急性型，出生后早期即出现肝功能失代偿，也可表现为慢性型，表现为Fanconi综合征、肝硬化和维生素D抵抗佝偻病。可存在高蛋氨酸血症。在应用的低苯丙氨酸和酪氨酸饮食后肾损害可好转，但尽管给予饮食控制，肝硬化仍可发生。
(6)Wilson病：为常染色体隐性遗传病，致病基因位于13q14-q21。新生儿发生率较高为1/30000。血浆铜蓝蛋白缺陷为主要特征。一旦肝细胞铜储存容量饱和，重金属在血液循环中出现，被其他组织摄取，导致肝、脑、角膜和肾近端小管细胞内铜的累积。目前可根据致病基因进行产前诊断。
大多数患者可发生不同程度的肾小管功能异常，氨基酸尿常见，伴有中等程度的糖尿和碳酸氢盐丢失。远端小管功能也可出现异常，精确的机制不明。无肾性骨病。肾脏光镜下无异常发现，但电镜提示近端小管刷状缘丢失，线粒体空泡、管周膜下区域电子致密物累积。Fanconi综合征发生在肝功能衰竭前。
治疗与预后：D-青霉胺（1g/d，通常分次服用）可逆转肾损害，但可发生不同程度的副作用。Wilson病预后很差，患者常发生肝衰竭；除非进行肝移植，晚期患者的生命往往难以挽救。
(7)Lowe综合征又称脑眼肾综合征：为X性联隐性遗传病，致病基因位于Xq24-q26。此致病基因编码一种蛋白，此蛋白与人类肌醇多聚磷酸5-磷酸酶有70%的同源性，提示可能为磷酸肌醇代谢的先天性异常。少数女性受累(<5%)，提示根据X染色体失活情况存在疾病的不同表达。天然的突变也可解释女性发病的情况。
该病存在严重的智力发育迟缓，先天性白内障伴青光眼和Fanconi综合征。疾病的晚期可发生肾小球滤过率下降。早期肾脏在光镜下是正常的，但电镜提示内皮细胞肿胀和足突融合。以后，基底膜增厚，肾小管萎缩，肾小球硬化可发生。该病被认为存在3个不同的阶段：早期即出现中枢神经系统病变伴肾损害；中期则骨病表现进一步明显；晚期则神经系统病变和肾衰均加重，往往导致死亡。治疗一般仅为对症性，疗效尚不满意。
(8)细胞色素C氧化酶缺陷(cytochome C oxidase deficiency)：该病是一种隐性遗传病。患者细胞色素C氧化酶亚基7a，b选择性缺失，导致氧化磷酸化的异常和电子转运链的活性受损。临床上表现为3种类型（2种婴儿型肌病和亚急性坏死性脑病）。最初在1977年得到报告，以肌病和Fanconi综合征为特征。出生后早期即出现症状，表现为进展性肌无力、呼吸衰竭，以至死亡。骨骼肌纤维含有脂肪囊泡，线粒体肿胀。
3．非遗传性疾病引起的继发性Fanconi综合征
非遗传性（后天获得性）因素引起的继发性Fanconi综合征相当常见，而且比遗传性因素引起者常见得多。这些后天获得性因素主要包括铅中毒、镉、过期四环素、甲苯、庆大霉素、6-巯嘌呤、链脲霉素、顺铂、马兜铃酸(Aristolochic acid)、淀粉样物质、多发性骨髓瘤、轻链沉积病和干燥综合征均引起Fanconi综合征。
根据近年国内临床研究情况，“马兜铃酸肾病”(Aristolochic acid nephropathy，AAN)已经成为继发性Fanconi综合征原因之一，其确切发生率尚需有大样本病例的统计。这些患者都表现为糖尿、氨基酸尿、低磷血症、低尿酸血症。其中大多数有Ⅱ型肾小管酸中毒，少数伴有Ⅰ型肾小管酸中毒。这些病例的肾组织学检查显示以小管间质病变为主，可轻重不等，重者呈大片肾小管萎缩或扩张，小管上皮细胞浊肿、脱落，间质少量以单核为主的淋巴细胞浸润及大片纤维化，小动脉壁可增厚，但肾小球无病变或仅轻度系膜细胞增生。从治疗观察的情况来看，这些患者的病情可能有一定的可逆性（尤其是早期应用糖皮质激素者），在一定时间内患者肾功能可好转或稳定，而且范可尼综合征的各种表现也逐渐减轻。
症状
1．肾性糖尿：肾糖阈降低引起，尿糖排出一般小于10g/d，在糖原贮积病(Fanconi-Bickel病)时可能超过200g/d。
2．肾性氨基酸尿：通常也存在，但一般不会引起氨基酸缺乏。
3．蛋白尿：轻微，在儿童排出率小于40mg/(m2·h)。以低分子蛋白尿为主，尿蛋白分子量一般在1.9～3.0kD。
4．磷酸盐尿：仅发生在血浆磷酸盐浓度增高时。某些患者1，25二羟维生素D3[1，25-(OH)2 D3]可降低。甲状旁腺激素水平可升高或降低。如有低磷血症和低1，25-(OH)2D3可导致儿童佝偻病或成人骨软化症，骨病可相当严重。
5．高氯性代谢性酸中毒：如果血浆碳酸氢根(HCO3-)正常，HCO3-排泄分数(fractionalexcretions of HCO3-，FEHCO3-)常可达10%～30%（少数轻型患者FEHCO3-可为5%～10%），导致大量体液丢失，血浆碳酸氢根浓度降低至12～18mmol/L。有时可存在混合性酸中毒，提示远端肾小管功能缺陷，可能与长期低钾血症和肾钙化有关。
6．尿酸尿症、低尿酸血症可发生，原因不清。但尿路结石罕见。
7．钠和钾的丢失：丢失可能很明显，导致继发性高醛固酮血症。
8．血容量下降：相当常见，由于糖尿引起的渗透性利尿和继发于低钾血症的浓缩功能缺陷的联合作用引起。
9．儿童患者中生长迟缓十分常见，是由多种因素共同作用所引起。
治疗
1．调节水电解质代谢，包括给予碱性药物，以及补充钾，镁和磷酸盐。
2．给予维生素D，包括活性维生素D。或大剂量维生素D。
3．针对特殊氨基酸紊乱：如给予半胱胺(cysteamine，CS)，降低白细胞内胱氨酸浓度，延缓肾功能不全进展；有耗竭生长抑素的作用，降低体内生长抑素的水平，间接促进生长与发育。青霉胺和二硫苏糖醇：有人认为这两种药有降低细胞内胱氨酸浓度的作用，但尚未得到充分证实。
