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血友病A

  别名:血友病

概述

血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,其共同的特点是凝血活酶生成障碍,凝皿时间过长,终身具有轻微创伤后出血倾向。血友病是先天性出血病中最常见的疾病,具有男性患病,女性传递的X性联隐性遗传的特点。由于缺陷的凝血因子不同,通常可分为:血友病甲(因子Ⅷ)促凝成分(FⅧ:C)缺乏症,AHG缺乏症和血友病乙(PTC缺乏症、FⅨ缺乏症),两者在遗传方式和临床表现有许多相似之处。

病因

血友病甲与乙均为伴性隐性遗传性疾病,遗传基因位于X染色体上,故由女性传递而男性发病的特征。如男性血友病甲患者与正常女性结婚,其女儿均为携带者,儿子则全部健康,如女性血友病甲携带者与正常男性结婚,其儿子半数发病,女儿也有半数为携带者;如男性患者与女性血友病携带者结婚,其儿子约半数发病,女儿有半数发病,半数为携带者;如男性患者与女性患者结婚,其下一代不论男女,均为血友病患者,但后者在临床上极少见。约7%血友病甲有阳性家族史,30%病例无家族史,可能由于基因突变所致。

症状

出血症状为本病主要的表现。终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。出血的程度与患者血浆中Ⅷ因子活性水平有关。根据出血轻重与血浆中凝血因子活性的水平,将本病分为四型:重型病例,血浆中Ⅷ因子活性<1%,常在2岁以前就出血,甚至结扎脐带时出血不止。患者出血部位多且严重,常有皮下、肌肉及关节等部位的反复出血,关节内血肿畸形多见;中间型,Ⅷ因子活性为1%~5%,起病在童年时期以后,以皮下及肌肉出血居多,亦有关节出血,但反复次数较少,严重程度也轻于重型;轻型病例,因子Ⅷ活性为5%~25%,出血多在青年期,由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现,出血轻微,可以正常生活,参加运动,偶尔发生关节血肿;亚临床型,只有大手术后才发生出血,实验室检查可以证实为本病,因子Ⅷ活性为25%~40%。
   一般而言,凡出血症状出现越早,病情越重,随年龄的增长,出血症状可逐渐减轻,有时可出现无出血症状的缓解期。出血可在创伤后数小时或数天后发生,也可在创伤或手术后即渗血不止;单纯的皮肤出血点极少见,多为淤斑、皮下血肿,且多位于较深的组织,这是血友病等凝血因子缺乏所致出血的特点。深部组织内严重出血,可形成血肿,并压迫附近血管发生坏死,压迫神经可产生疼痛、麻痹等症状。口腔、喉、舌或颈部的严重出血甚为危险可引起窒息。腹腔内及腹膜后出血、甚至腹壁肌层出血,有腹痛。可有呕血、便血、黑粪及血尿。颅内出血及硬脊膜下血肿不常见,多发生于外伤后,病死率高。粗针肌肉注射可引起难以制止的出血和血肿,应当避免。但静脉穿刺后加压一定时间,不致发生出血。关节积血在本病症状中最具特征性,几乎见于所有严重病例,可为自发性,且反复发生。常累及负荷较重或活动较多的大关节,如膝、踝、肘、肩、腕、髋关节等。在急性关节出血后,发生红、肿、痛、热,并可有肌肉痉挛、活动受阻,易误为急性炎症。部分病例关节出血可被完全吸收,恢复正常。但多数病例因反复出血,以致血液不能被完全吸收,刺激关节组织发生慢性炎症,引起滑膜增厚,关节囊纤维增殖,软骨变性及坏死,最后导致关节僵硬、畸形及挛缩。附近肌肉萎缩而使功能丧失。
   因子Ⅷ缺乏症及因子Ⅸ缺乏症皆具有上述类似的典型出血症状。血友病传递者一般无临床症状,但拔牙或手术后,较正常人容易出血。检测Ⅷ:C与ⅧR:Ag的意义较大,约70%~98%的携带者两者的比值小于正常。在妊娠第8~12孕周,通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样,用放射免疫法测定ⅧR:Ag及Ⅷ:C,可在产前诊断胎儿是否患血友病,以便考虑中止妊娠问题。近年来基因诊断技术的开展,目前已应用于对传递者及产前的检查。基因诊断方法有DNA重组技术检测及限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)分析等。

诊断

1.血小板计数正常,凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、出血时间等正常,纤维蛋白原定量正常。
   2.重型血友病患者的凝血时间延长,活化部分凝血活酶时间(APTT)延长,轻型血友病患者APTT仅轻度延长或为正常低限。
   3.血友病A的FⅧ:C减低或极低,FⅧ:Ag正常或减少,vWF:Ag正常,FⅧ:C/vWF:Ag明显降低。血友病B的FⅨ:C减低或缺乏,FⅨ:Ag正常或减少。若患者FⅧ:C(或FⅨ:C)降低而FⅧ:Ag(或FⅨ:Ag)正常则称为交叉反应物质阳性(CRM+),若FⅧ:C(或FⅨ:C)和FⅧ:Ag(或FⅨ:Ag)均降低则为CRM。
   分度:根据FⅧ或FⅨ的活性水平可将血友病分为3度:重度(<1%)、中度(1%~5%)和轻度(5%~25%)。

治疗

1.替代疗法:目前仍为血友病的主要治疗方法。目的是将患者血浆FⅧ、FⅨ水平提高到止血水平。通常出血的治疗原则:对于轻度出血的止血水平需要将FⅧ:c的活性提高至正常人的30%;重度出血需提高至50%。对于威胁生命的出血,如颅内出血、腹膜后出血、严重损伤出血、外科手术等,应及时补充因子Ⅷ:C至50%以上,术后应维持7~10天。因FⅧ在体内生物半寿期仅12小时,替代疗法一般需要12~24小时输注一次;病情严重者8~12小时一次。应用的制剂:
   (1)新鲜血浆和新鲜冰冻血浆:含有所有的凝血因子|凝血因子|凝血因子,每1ml新鲜血浆内含1u的FⅧ:C,一次最大安全量为10~15ml/kg。输入1000ml新鲜血浆可使Ⅷ的含量提高至正常的20%~25%。血友病乙患者可采用储存血浆治疗(以五天内为宜)。
   (2)冷沉淀制剂:每袋20ml冷沉淀制剂取自于200ml新鲜血浆,含有FⅧ200u,冰冻干燥保存子-20℃以下,室温下放置一小时,活性将丧失50%。适用于轻型和中型患者。具有效力大而容量小的优点。
   (3)FⅧ、Ⅸ浓缩剂:为冻干制品,每单位FⅧ、Ⅸ活性相当于1ml正常人新鲜血浆内平均的活性。每瓶内含200u,每公斤体重注入1u的FⅧ,可使体内Ⅷ因子的活性升高2%,但注入每1uFⅨ仅提高活性0.5%~1%。FⅧ及Ⅸ在循环中的半衰期短,必须每12小时补充一次,以维持较高因子水平,控制出血。早期轻度出血(自发性或轻度损伤后出血)10u/kg体重(仅给一次剂量度即足够),中度出血(明显关节积血及较重创伤)20~25u/kg体重(每12~24h重复注射3~5天),严重出血(头颅损伤、严重刨伤)40~50u/kg体重以后每12~24h给20~25u/kg直至出血停止或创口愈合
   (4)凝血酶原复合物(PPSB):每瓶200u,相当于200ml血浆中含有因子Ⅸ,适用于血友病乙。
   2.DDAVP(1-去氨基-8-右旋-精氨酸凝血因子|凝血因子|加压素,1-desamino-8-D-arginine vasopressin)是一种人工合成的抗利尿激素的同类物质,可增加血浆内FⅧ水平的作用,静脉注射后可使Ⅷ:C及ⅧR:Ag增加2~3倍。适用于轻型血友病和血友病传递者。每次剂量为0.3~0.5μg/kg,缓慢静脉注射,注射后30~60分钟作用达高峰。因该药能激活纤溶系统,需同时合用止血环酸或6-氨基己酸。每12小时1次,2~5天为一疗程。DDAVP也可滴鼻,每次0.25ml(1300μg/ml)以提高FⅧ的活性水平。副作用包括暂时性面部潮红及水滞留。
   3.其他药物治疗
   (1)抑制纤维蛋白溶解药物:可保护已形成的血凝半小时内滴完;止血环酸250mg,口服,每日3~4次或250~500mg,每天1~2次静滴。肾出血不宜应用,以免造成梗阻。
   (2)凝血因子|凝血因子|达那唑(danazol,炔羟雄烯异恶唑):是一种合成的雄性同化激素。每日400~600mg,可提高Ⅷ因子活性水平,减少出血。
   (3)女性避孕药:凝血因子|凝血因子|复方炔诺酮,每日1mg,连用1~2个月,可提高Ⅷ因子浓度,对血尿、深部组织血肿有一定疗效。
   (4)肾上腺皮质激素:对控制血尿,加速急性关节积血的吸收,减少局部炎症反应均有一定的疗效。
   4.对有抗FⅧ抗体患者的治疗:反复输注凝血因子|凝血因子|凝血因子后几周至几个月可产生抗体或抑制物,此种情况约占3.6%~25%,尤其好发于婴儿及儿童。该抗体属IgG,对Ⅷ:C有特异性中和作用。Ⅷ:C抗体的出现给血友病甲治疗带来很大困难,因输注的FⅧ很快被中和,要加大剂量才可能有效。可试用凝血因子|凝血因子|环磷酰胺、凝血因子|凝血因子|泼尼松等免疫抑制剂或大量冷沉淀物及抗纤溶药治疗、猪FⅧ浓缩制剂、凝血酶原复合物浓缩剂和激活的凝血酶原复合物浓缩剂,甚至用血浆置换术,但疗效往往不满意。血友病乙发生抗FⅨ抗体者较少,仅占1%。
  
  
  

预防

预防应将疾病的性质、防治知识及注意事项向患者、家属、学校及工作单位说清,使他们能正确对待疾病,并和医务人员密切合作,避免创伤或进行较重的体力活动。尽量避免手术,如必须施行手术,术前作好充分准备。在出血时应及时就医。避免肌肉或皮下注射,静脉穿刺后至少压迫5分钟以防出血。禁服阿司匹林、消炎痛、潘生丁等影响血小板凝集及使血管扩张的药物。需要时可间歇输注FⅧ浓缩剂以预防出血。
  



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(更新时间: 2014-05-28 本信息由百科名医网科普专家团队审核)