多发性内分泌瘤病
别名：多发性内分泌腺瘤病概述
多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)是一类常染色体显性遗传性疾病，临床表现为同一患者同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺的肿瘤或增生。根据病变的不同组合，可将MEN分为MEN1、MEN2及MEN混合型，MEN2又分为MEN2A、MEN2A变异型及MEN2B 3个亚型。
自Steiner及其同事首次提出后，两类多发性内分泌腺瘤病(MEN)和相关肿瘤的特征已经得到很好的描述。表9-1列出了综合征的组分极其外显率。MEN1描述了由来源于垂体、小肠胰腺和甲状旁腺的两种或两种以上肿瘤的一种组合。Wermer通过报道一个家族连续几代出现病例，确认了其遗传学来源。MEN2最早由Sipple描述，是指甲状腺髓样癌(MTC)、嗜铬细胞瘤(P)和甲状旁腺肿瘤的组合。MEN 2有3种变异型：MEN2A患者表型正常；MEN2B患者有特殊的表型，口腔神经节瘤、马方综合征的体型、角膜神经增厚，一般没有甲状旁腺疾病；甲状腺MTC(FMTC)是指家族中患者只患有MTC。
病因
两种MEN综合征均是以常染色体显性遗传方式遗传。MEN1由位于11q13的基因突变引起。该基因编码了一个613氨基酸的核内蛋白，成为menin，目前认为menin是一种假定的肿瘤抑制药。80%的MEN1患者遗传了超过320种密码子突变中的一种，从而灭活和去除了肿瘤抑制作用。如果第二个抑制基因的等位基因发生丢失，肿瘤就会以与Knudson和Strong提出的“两击”突变模型相一致的方式开始发生。MEN1的表型和基因型不存在关联性。
MEN 2患者中，位于染色体10q11.2的RET(rearranged during transfection)原癌基因存在至少12种错义密码子突变。超过95%的MEN 2病例发现有这种突变。这种“激活”的基因编码酪氨酸激酶受体，发出细胞生长和分化的信号，开始肿瘤的起源。首先，发生生殖细胞突变，增加细胞向恶性转变的易感性；第二，体细胞突变，突变细胞转化为肿瘤细胞。MEN 2中，表型-基因型存在很强关联性。
遗传性MEN肿瘤相比于散发性内分泌肿瘤有重要的特征：基因来源和传递；前体增生，使疾病较年轻时出现临床表现和较早的诊断；涉及的肿瘤呈多态性和多中心性（胰岛素、胃泌素和降钙素分泌肿瘤分别有90%、70%和100%为多中心的，而类似的散发肿瘤则分别是10%、40%和10%为多中心的）；临床病理表现从较早的、隐匿的增生发展到晚期的、有症状的肿瘤；某种程度上，一些肿瘤的生物学行为恶性程度较高——些家族中的MTC、肠胰肿瘤和类癌。
MEN 1和MEN 2之间没有重叠。但Frank-Raue等曾报道，这些综合征共存于一个家庭，MEN 1和MEN 2基因突变分别遗传自双方各自的家系(opposite family sides)。
症状
1．MEN1：又称Wermer's综合征，典型的临床表现包括甲状旁腺肿瘤或增生，消化道胰腺内分泌肿瘤及垂体瘤。然而，某些患者一生中也不会出现所有上述3种肿瘤的表现。因此，MEN1被定义为符合上述3种肿瘤中的至少2种。由于MEN1演进通常历经30～40年的时间，故其表现部分取决于本病何时被发现。
(1)甲状旁腺功能亢进症：是MEN1最常见的临床表现。高钙血症可在青少年时期出现，而大多数患者到40岁才被发现。MEN1中甲状旁腺功能亢进症的表现与散发性甲状旁腺功能亢进症者相似，早期患者可能仅有高钙血症和血中甲状旁腺激素(PTH)升高。由予PTH增高，可有骨痛、病理性骨折等。由于血钙升高，可出现肌无力、疲乏、便秘、恶心、呕吐、神经精神症状等。尿钙排泄增加，可引起泌尿系结石和肾性尿崩症。
MEN1的甲状旁腺功能亢进症与散发性甲状旁腺功能亢进症存在一些不同。第一，两者的流行病学不同。MEN1的甲状旁腺功能亢进症较散发性甲状旁腺功能亢进症发病年龄早（25～55岁），且没有性别差异（男女比例1:1～3:1）。第二，两者的甲状旁腺病理学不同。对MEN1患者进行甲状旁腺探查时发现多个甲状旁腺增大，而且其增大的程度极其不均匀。散发性病例通常为单个的甲状旁腺瘤。第三，两者甲状旁腺手术后的结局不同。MEN1患者首次手术中要探查每一个甲状旁腺，这会导致术后甲状旁腺功能减退症发生率增加。成功进行甲状旁腺次全切手术的MEN1患者，在术后随访10年中，约一半的患者甲状旁腺功能亢进症会复发。散发性甲状旁腺功能亢进症患者术后复发很罕见。第四，MEN1的甲状旁腺功能亢进症几乎不会进展为甲状旁腺癌。
(2)消化道胰腺内分泌肿瘤：这是MEN1第二位最常见的表现，60%～70%的MEN1患者会出现消化道胰腺内分泌肿瘤。其中以胃泌素瘤最多，胰岛素瘤次之，其他类型罕见。肿瘤一般是多发性的，能过度分泌各种激素，并可进展为恶性。与MEN1其他肿瘤不同，胰腺内分泌肿瘤约1/3表现为恶性特征，其中包括肝转移。约1/3 MEN1患者死于相关类型的癌症，尤其是胃泌素瘤。
胃泌素瘤：MEN1中有胃泌素瘤者均同时伴有甲状旁腺功能亢进症，该肿瘤是MEN1的主要死亡原因。胃泌素瘤的临床表现为Zollinger-Ellison综合征，该综合征是由于胃泌素产生过多造成胃酸过度分泌所致。可反复出现严重的消化性溃疡，还可伴有腹泻和反流性食管炎。确诊依据是血清胃泌素水平升高，伴有基础胃酸分泌增加。值得注意的是，MEN1的胃泌素瘤通常伴有其他消化道胰腺内分泌肿瘤。MEN1的胃泌素瘤还有2个相对特异性的特征。①发病年龄较散发性者早，平均提早10年。②肿瘤呈多发性，常位于十二指肠黏膜下层的小结节(<1cm)，而在胰腺中则较少见。
胰岛素瘤：只有10%～30%的MEN1患者会出现胰岛素瘤，因此，胰岛素瘤很少是MEN1的首发症状。其临床特征与散发性者相似。主要表现为反复发作的低血糖症，通常在空腹时发作。确诊依据为低血糖发作时血清胰岛素、C-肽以及胰岛素原浓度反而升高。
胰高血糖素瘤：罕见。表现为高血糖、厌食、舌炎、贫血、腹泻、静脉血栓形成、特征性的移行性坏死性红斑等。在出现临床症状时，胰高血糖素瘤通常体积较大，并已发生转移。
血管活性肠肽瘤：又称为Verner-Morrison综合征，罕见。主要表现为水泻、低血钾、低胃酸及代谢性酸中毒。因大量钾盐和HCO3从粪便中丢失，常有严重低血钾和酸中毒。若腹泻引起低血镁，则虽有高血钙，仍可有手足搐搦。血管活性肠肽(VIP)有扩张血管作用，可导致低血压和面部潮红。此外，约50%患者有高血钙，可能与肿瘤组织分泌PTH相关蛋白(PTHrP)有关。血清VIP水平明显升高是诊断的最直接证据。在出现临床症状时，VIP瘤通常体积较大，并已发生转移。
胰多肽瘤：极罕见。虽有血清胰多肽升高，但常无特殊临床表现。甲状旁腺功能亢进症患者可见胰多肽水平升高，其他胰腺内分泌肿瘤也可分泌胰多肽。因此，血清胰多肽升高虽不能代表胰多肽瘤的存在，却可能作为早期发现MEN1中存在胰腺内分泌肿瘤的标志物。
其他：个别文献报道，某些肿瘤可分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长激素释放激素(GHRH)、生长抑素、降钙素等其他激素。
(3)垂体瘤：见于约1/3的MEN1患者。大多数是单个腺瘤，仅少数为增生。多为催乳素瘤(60%)或无功能瘤(25%)，而较少见的为生长激素瘤(15%)或ACTH瘤(5%)。临床表现与散发性者相似，取决于垂体瘤的大小及其分泌功能。功能性腺瘤可引起闭经、溢乳、高催乳素血症，还可引起肢端肥大症或Cushing病等。大腺瘤可出现局部压迫症状，如头痛、视力障碍、视野缺损、垂体功能减退等。
(4)其他相关肿瘤
类癌：见于约14%的MEN1患者。与散发性者不同，MEN1相关的类癌主要起源于前肠器官，如胸腺、支气管、胃、胰腺、十二指肠等。其中胸腺类癌多见于男性，而支气管类癌多见于女性。MEN1类癌的平均发现年龄是45岁，晚于MEN1的其他肿瘤。70%胸腺类癌可有局部浸润或转移，高于支气管类癌的20%。MEN1的胸腺类癌和支气管类癌很少过多分泌ACTH、降钙素或GHRH，同样也很少过多分泌5-羟色胺或组胺，因此，表现为潮红、腹泻、腹痛、支气管痉挛等典型的类癌综合征罕见。胃肠道类癌常在发生肝转移后才出现潮红等上述症状。
肾上腺皮质肿瘤：“意外瘤”在MEN1中可高达40%。大多数为无功能性腺瘤，极少数为功能性腺瘤，可引起皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症或嗜铬细胞瘤的临床表现。此外，尚可见弥漫性或结节性增生，腺癌少见。
面部血管纤维瘤：85%的MEN1患者出现多发性的面部血管纤维瘤。半数MEN1患者有5个或5个以上。
胶原瘤：见于70%的MEN1患者，在躯干部分呈现发白的斑点样病变，不累及面部和颈部。
脂肪瘤：见于30%的MEN1患者，通常是位于皮下的小脂肪瘤，有时呈多发性。
在MEN1的脂肪瘤、血管纤维瘤及胶原瘤中，均存在11q13拷贝的缺失，提示可能是由于第2个MEN1基因的拷贝被失活所致。
2．MEN2：在MEN2中，MEN2A最多见（占80%以上），而MEN2B很少见（约占5%）。两者均有甲状腺髓样癌(MTC)和嗜铬细胞瘤。MEN2A还可有甲状旁腺功能亢进症，但无多发性黏膜神经瘤表型。MEN2B没有甲状旁腺功能亢进症，但大多有黏膜神经瘤等其他组织发育异常。MEN2A变异型有3个类型，包括MEN2A伴皮肤淀粉样苔藓，FMTC，MEN2A或FMTC伴Hirschsprung病。
MEN2A的临床特征为MTC、单侧或双侧嗜铬细胞瘤(>50%)以及甲状旁腺增生或腺瘤所致的原发性甲状旁腺功能亢进症。MEN2B是MEN2中最具侵袭性的类型，其临床特征包括疾病表型更早出现（通常比MEN2A早10年），更具侵袭性的MTC，嗜铬细胞瘤(40%～50%)，多发性神经瘤和（或）胃肠道黏膜神经节瘤病（约40%），但一般没有甲状旁腺功能亢进症。胃肠道黏膜神经节瘤病可导致腹胀、巨结肠、便秘或腹泻。在MEN2B患者中，还可出现身材发育异常，例如类马方体型、上部量/下部量比值降低、指（趾）骨细长、漏斗胸、脊柱后侧凸或脊柱前凸、髋内翻、关节松弛等。MEN2B患者的合并症和死亡率均高于MEN2A。
(1)甲状腺髓样癌：MTC是大多数MEN2最早出现的临床表现，并见于所有的MEN2患者中。常于儿童期发生，其主要特征为双侧性和多中心肿瘤。当肿瘤直径>1cm时，大多数(>80%)会发生局部淋巴结的转移，而仅有C细胞增生者则罕见淋巴结转移。尚可经血行转移至远处部位，最常见者为肝、肺及骨骼，成为MEN2患者死亡的主要原因。
MTC一般会出现血清降钙素的升高，降钙素的增高程度与肿瘤大小有关，肿瘤较小者的基础降钙素可正常或稍高，但激发试验后可使之明显增高。因此，降钙素可作为MTC特异性的肿瘤标记物（正常<10pg/ml），激发试验有助于更早识别MTC。
在MEN2A患者中，MTC的生化表现通常出现在5～25岁。如果未经治疗，到15～20岁时，MTC可表现为颈部包块或出现颈部疼痛。腹泻可见予广泛转移的患者，此时伴有很高的血清降钙素水平。在MEN2B患者中，MTC发生比MEN2A早10年，可见于1岁以内的儿童，进展更快。那些1岁时没有进行甲状腺切除术的MEN2B患者，可能在早年进展为转移性MTC。
MTC的临床表现与癌细胞的分泌功能和癌肿有无转移灶或产生压迫有关。部分患者可能以甲状腺结节或颈部淋巴结肿大为首发症状。MTC除了分泌降钙素外，尚可产生下列已知物质：①多肽类激素，如ACTH、β内啡肽、生长抑素、VIP等；②生物胺和酶类，如5-羟色胺、多巴胺、多巴脱羧酶、组织胺酶等；③混杂类，如癌胚抗原(CEA)、黑色素、神经生长因子、前列腺素等。因此，临床上偶可见到伴有皮质醇增多症、面部潮红、腹泻、其他的生化改变和临床症状。
(2)嗜铬细胞瘤：MEN2中50%以上有嗜铬细胞瘤。其主要特征如下。①肿瘤多位于肾上腺，肾上腺外极罕见；②肿瘤常为双侧和多发性，且瘤外肾上腺髓质可见增生；③大多为良性，恶性嗜铬细胞瘤罕见。
许多患者的症状和体征均不典型，这可能是对具有高危险因素者进行筛查而得到早期诊断的缘故。早期的肾上腺髓质异常可引起发作性头痛、心悸及神经质，但高血压少见。
(3)甲状旁腺功能亢进症：在MEN2B中相对罕见。MEN2A患者10%～35%有甲状旁腺功能亢进症，但甲状旁腺组织学异常约占50%，其中85%为增生，15%为腺瘤。其临床表现与一般的甲状旁腺功能亢进症相似，但病情大多比较轻，肾损害和骨病较MEN1少见。在早期C细胞病变行甲状腺切除术的患者中，虽可见到甲状旁腺增生的组织学表现，但均未表现为甲状旁腺功能亢进症。
(4)MEN2A变异型：罕见。可伴皮肤淀粉样苔藓，皮肤病变通常位于后背的上部，可以出现在MTC发病前。另外，一些MEN2A患者可伴发Hirschsprung's病，后者的临床特征是远端的直肠副交感神经丛中缺乏自主神经节细胞，从而导致慢性肠梗阻和巨结肠。FMTC指在同一家系中至少出现4个MTC患者，MTC是FMTC唯一的临床表现。与MEN2A和MEN2B相比，其临床经过和预后相对较好。
(5) 多发性黏膜神经瘤：是MEN2B的主要特征，且常为首发临床表现。在婴儿期即可出现，好发部位主要为舌尖和口唇，也多见于眼结膜下和全胃肠道黏膜。角膜神经受累可由裂隙灯检查发现。颈部或腹部手术时也常可发现神经肥大增粗。胃肠道神经节神经瘤可引起梗阻、结肠扩张或伴有腹泻的儿童期急腹痛样综合征。婴儿期可因咽部神经肌肉发育不良而引起吮乳和吞咽困难。部分可疑黏膜神经瘤者需行黏膜活检加以证实。与神经瘤同时出现的其他特征还包括类马方体型等。
3．其他家族性多发性内分泌腺瘤病
(1)von Hippel-Lindau病：以视网膜血管母细胞瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾脏细胞癌、内脏囊肿、嗜铬细胞瘤及胰腺内分泌肿瘤为特征。到60岁时，超过90%的基因携带者会表现出一种或多种相关的临床表现。超过70%的基因携带者有一个或更多的中枢神经系统肿瘤。值得关注的是，25%～35%患者有单侧或双侧嗜铬细胞瘤，15%～20%有胰腺内分泌肿瘤。
(2)神经纤维瘤病1型：以神经纤维瘤和特征性的皮肤牛奶咖啡斑为主要特征。可伴有多种神经内分泌肿瘤，其中包括嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进症、MTC、下丘脑或视神经肿瘤等。
(3)Carney复合体：临床表现包括心脏、皮肤和乳腺黏液瘤，点状色素沉着，睾丸肿瘤，肾上腺皮质肿瘤，分泌生长激素的垂体瘤以及周围神经鞘瘤。
Mccune-Albright综合征：以多发性骨纤维发育不良、皮肤牛奶咖啡斑及性早熟为特征。多数同时伴有多种内分泌腺的功能异常，如性早熟、甲状腺功能亢进症、皮质醇增多症、催乳素瘤、生长激素分泌过多等，其中以性早熟最常见。
诊断
1．MEN1诊断要点
(1)甲状旁腺功能亢进症，多为4个甲状旁腺同时受累；
(2)胰腺内分泌肿瘤；
(3)垂体瘤；
(4)可伴有或不伴有其他肿瘤；
(5)常染色体显性遗传家族史。
值得注意的是，不同患者的临床病程可以完全不同，且多种腺体可同时或先后受累，甚至前后间隔很长时间。
2．MEN2
(1)MEN2A的诊断要点
①MTC；
②嗜铬细胞瘤；
③甲状旁腺功能亢进症，多为4个甲状旁腺增生；
④常染色体显性遗传史。
(2)MEN2B的诊断要点
①多发性黏膜神经瘤的表型特征；
②MTC；
③嗜铬细胞瘤；
④常染色体显性遗传史。
治疗
1．MEN1
胃泌素瘤：药物治疗可用大剂量组胺H2受体拮抗药（如西咪替丁、雷尼替丁等）或质子泵抑制药（如奥美拉唑、兰索拉唑等）。有严重并发症或长期药物治疗不能耐受的患者可行全胃切除。由于MEN1的胃泌素瘤常为多发性的小肿瘤，并且经常出现局部转移，故肿瘤切除术后有较高的失败、复发和肝转移的比例。有学者建议进行极端的手术方法包括胰腺全切除术，但长期的获益尚未得到证实，且手术相关死亡率似乎令人难以接受。任何胃泌素瘤的治疗都要包括评价有无肝转移。如手术不能完全切除或已有肝转移者，可用链脲佐菌素和5-氟尿嘧啶进行化疗，还可给予奥曲肽、于扰素等药物治疗或肝动脉栓塞。尽管药物治疗MEN1的Zollinger-Ellison综合征有效，但需要终身服药。此外，十二指肠的小胃泌素瘤多见。肝转移患者的5年生存率仅为50%。这些都会使人们不断重新审视治疗的抉择。
垂体瘤：治疗原则与散发性患者相同。催乳素瘤首选多巴胺能激动药溴隐亭治疗，药物治疗无效或不能耐受者可行经蝶径路肿瘤切除术，术后可加放疗。生长激素瘤和ACTH瘤首选经蝶手术，术后结合放疗，药物治疗仅用于术前准备、术后复发或不能接受手术治疗者。
2．MEN2
以逆转RET激活为基础的治疗：目前已知许多酪氨酸激酶抑制药，特别是那些以血管内皮生长因子受体家族为靶向者，可抑制RET原癌基因的磷酸化。其中主要有3个抑制剂，凡德他尼(vandetanib)、多吉美(Sorafenib)和AMG706，均在进行治疗MTC的Ⅱ期临床试验。初步的研究提示，在MEN2相关的MTC患者中，凡德他尼治疗可使近20%患者出现肿瘤消退的迹象，目前该药物正在进行Ⅲ期临床试验。此外，正在进行Ⅰ期临床试验的药物至少还有另外两种抑制剂(XL184和AG-0137 36)，它们也已初步显现出治疗效果。尽管现在还不清楚这些抑制药将来是否具有长期的疗效，是否能够被批准用于MEN2的治疗，但初步的研究结果证明灭活RET具有一定的治疗效果，这是令人感到振奋的事。
