肝豆状核变性
别名：肝神经变性概述
肝豆状核变性(Hepatolenticular degeneration)，又称威尔逊氏病(Wilson's disease)，是一种常见染色体隐性遗传性疾病，表现为铜代谢异常。其特点是铜在体内肝、脑、肾、骨及角膜内沉积，导致组织损伤，由此引起一系列临床症状。本病是遗传代谢性疾病中少数有办法治疗的疾病之一，早期诊断、早期治疗、终身治疗，可望有正常的寿命与生活质量。以肝损害表现开始的患者，常死于肝衰竭。
病因
肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性疾病，受累基因与铜代谢紊乱有关，与位于常染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密相关。
症状
1．神经精神症状：
(1)震颤：早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。
(2)发音障碍与吞咽困难：多见于儿童期发病的HLD说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言吞咽困难多发生于晚期患者。
(3)肌张力改变：大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。
(4)癫痫：发作较少见。总结418例HLD中，11例(2.6%)于 病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作，仅1例为失神发作。
(5)精神症状：早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数HLD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。
2．肝脏症状以肝脏症状为首发症状有：
(1)通常约5～10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性.临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被确诊为HLD后，回顾病史时方考虑本病可能。
(2)约半数患者在5～10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。
(3)少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2～3月内陷入肝昏迷，因此对原因不明的肝硬化少儿患者。
(4)部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或（及）血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。
(5)肝症状发生于其他症状后
①先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃 至肝昏迷。
②以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。
诊断
肝豆状核变性诊断标准：
1．家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
2．缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。
3．肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
4．血清铜蓝蛋白1.6μmol/24h 。
5．肝铜>250μg/g（干重）。判断：
凡完全具备上述1～3项或2及4项者，可确诊为临床显性型；仅具有上述3～5项或3～4项者属无症状型HLD；仅有1、2项 或1、3项者，应怀疑HLD。凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。
治疗
1．二巯基丙醇(dimercaprolum)
BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射，已趋向淘汰。缺点是：副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗；长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。
2．二巯丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巯丁二酸钠(sodiumdimercaptosuccinate,Na-DMS)：Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍；DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜。
3．二巯丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate,DMPS)：DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。
4．D-青霉胺(penicillamine,PCA)：PCA化学名为β,β-二甲半胱氨酸(β,β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：(1)副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少， 长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应；(2)长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管中国外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。因此，倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。
5．依地酸二钠钙(calciumdisodiumedtate,CaNa2EDTA)：口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分 布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：因与锌、铁络合远高于铜；连续使用，尿排铜作用渐减弱；长期大剂量应用，可引起肾脏损害；排锌、铁远高于排铜。
6．三乙烯羟化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride,trientine,TETA)：TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有 人TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害 、EPS等严重副反应。
7．锌制剂：多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。对49 例HLD口服硫酸锌治疗，36例于治疗3周后尿铜明显增高；1989年观察20例HLD口服葡萄糖酸锌，均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。
预防
1．早期诊断、早期治疗、及时纠正患者铜代谢的正平衡状况是预防本病的主要方法。
2．低铜饮食每日食物中含铜量不应>1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。
