血红蛋白病
别名：Hemoglobinopathies概述
血红蛋白是一种由血红素和珠蛋白组成的结合蛋白。珠蛋白有两种肽链，一种是a链，由141个氨基酸残基构成；另一种是非α链（β、γ及δ链），各有146个氨基酸残基，各种肽链有固定的氨基酸排列顺序。α链基因位于16号染色体，β、δ、γ链基因位于11号染色体。每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。人类血红蛋白由2对（4条）血红蛋白单体聚合而成。正常人出生后有三种血红蛋白：
1．血红蛋白A(HbA)：为成人主要的血红蛋白，占95%以上，由一对α链和一对β链组成(α2β2)；
2．血红蛋白A2(HbA2)：由一对α链和一对δ链组成(α2δ2)，占血红蛋白的2%～3%；
3．胎儿血红蛋白(HbF)：由一对α链和一对γ链组成(α2γ2)，出生6个月后含量仅1%左右。
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是一组遗传性溶血性贫血。分为珠蛋白肽链分子结构异常和珠蛋白肽链合成数量异常（地中海贫血）两大类。
病因
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是由于血红蛋白一级分子结构异常(异常血红蛋白病)，或由于一种或一种以上珠蛋白肽链不能合成或合成不足，但缺失或不足的珠蛋白肽链一级分子结构正常(珠蛋白生成障碍性贫血，原称地中海贫血及海洋性贫血)所引起的一组遗传性血液病。
症状
1．珠蛋白肽链分子结构异常
珠蛋白肽链分子结构异常多数不伴功能改变。
2．地中海贫血
(1)α地中海贫血
①静止型或标准型α地中海贫血：如果4个α基因仅缺失1个，表现为静止型；如缺失2个则为标准型。新生儿期血红蛋白电泳Hb Bart(γ4)低于5%～15%，几个月后消失。患者无症状。经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有血红蛋白H包涵体。血红蛋白电泳无异常发现。
②血红蛋白H(HbH)病：4个α基因缺失3个则为血红蛋白H(β4)病。新生儿期血红蛋白电泳Hb Bart达25%，发育中Hb Bart为HbH替代。贫血轻到中度，伴肝脾大和黄疸，少数贫血可达重度。感染或服用氧化剂药物后，贫血加重。红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，多少不一。红细胞渗透性脆性降低。温育后煌焦油蓝染色可见大量HbH包涵体。HbH在pH 8.6或8.8行血红蛋白电泳时，向阳极方向移动，泳速快于HbA。
③血红蛋白Bart胎儿水肿综合征：父母双方均为d地中海贫血，胎儿4个α基因全部缺失。α链绝对缺乏，γ链自相聚合成Hb Bart(γ4)。临床上表现为血红蛋白Bart胎儿水肿综合征，是α海洋性贫血中最严重的类型。胎儿苍白，全身水肿伴腹水，肝、脾显著肿大；血红蛋白电泳见Hb Bart占80%～100%，Hb Bart氧亲和力高，致使组织严重缺氧，胎儿多在妊娠30～40周于官内死亡或产后数小时死亡。
(2)β地中海贫血
β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成减少或缺乏，称为β地中海贫血。世界上至少有1.5亿人携带一种β珠蛋白基因缺陷。多见于地中海区域、中东各国和东南亚。在我国β地中海贫血最多见于西南和华南一带，其次为长江以南各地，北方很少见。
β地中海贫血是常染色体显性遗传。如果父母双方均为β地中海贫血杂合子，子女的1/4从双亲均遗传到β地中海贫血基因，表现为纯合子（重型），2/4从父母一方遗传到β地中海贫血基因，表现为杂合子（轻型），另1/4正常。患者a链相对增多，未结合的α链自聚成不稳定的α聚合体，在幼红细胞内沉淀，形成包涵体，引起膜的损害而致溶血。γ和δ链代偿合成，致HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)增多，HbF的氧亲和力高，将加重组织缺氧。
①轻型：临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA，大于3.5%(4%～8%)，HbF正常或轻度增加（小于5%）。父或母为|3地中海贫血杂合子。
②中间型：贫血中度，脾大。可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性，HbF可达10%。少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。
③重型(Cooley贫血)：患儿出生后半年逐渐苍白，贫血进行性加重，有黄疸及肝、脾大。生长发育迟缓，骨质疏松，甚至发生病理性骨折；额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容。血红蛋白低于60g/L，呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞在10%～35%。骨髓红系细胞极度增生，细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30%～90%，HbA多低于40%甚至0%0红细胞渗透性脆性明显减低。X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。父母双方都有β地中海贫血。
地中海贫血是遗传性疾病，除了根据临床表现和实验室检查结果进行表型诊断外，基因诊断能在DNA水平，转录(mRNA)和转录后（蛋白）水平上对地中海贫血提出诊断意见。
诊断
本病分布因地区、民族而异，故应详细询问患者籍贯、民族，临床有无黄疸、贫血、肝膊肿大、生长发育迟缓或紫绀、红细胞增多；家系中有无同样病史患者。实验室检查包括网织红细胞计数、红细胞压积、周围红细胞形态及红细胞脆性试验，了解有无低色素、小细胞性贫血。
1 我国北京、上海等大城市已建立先进的基因诊断技术，对多种遗传血液病如血友病、α珠蛋白生成障碍性贫血、β珠蛋白生成障碍性贫血、异常血红蛋白病等成功地进行了基因诊断和产前诊断：常用基因诊断方法为抽提全血、干纸片血、羊水细胞、绒毛细胞DNA作DNA点杂交，适用于诊断基因缺失的遗传病，如α珠蛋白生成障碍性贫血病人α珠蛋白基因不同程度的缺失。
2 限制性内切酶酶谱法，适用于诊断基因突变改变了限制酶切点或DNA缺失而改变酶解片段大小长短的遗传病。
3 限制性内切酶片段多态性分析(RFLP)，RFLP按孟德尔方式遗传，如某种遗传病基因与特异的RFLP紧密相连，即可将这一多态片段作为“遗传标记”，通过RFLP连锁分析推测该家庭成员和胎儿是否携带遗传病基因，RFLP连锁分析适用于诊断任何一种单基因遗传病。
4 寡核苷酸杂交是一种直接基因诊断技术，对于基因突变部位的碱基序列已查明的遗传病，均可以直接检测和鉴定其突变的基因。
5 聚合酶链反应(PCR) DNA体外扩增，此种高效DNA分析技术可以直接通过PCR产物的电泳分析技术进行基因诊断，适用于诊断基因缺失或部分DNA缺失所致的遗传病。
6 对非缺失型突变基因可结合限制酶切位点的改变，如与RFLP位点相连锁，则可用限制酶消化PCR扩增产物，直接电泳分析，不需应用基因探针进行分子杂交，大大简化实验操作，使基因诊断可在半天内完成。
预防
对患者家系及本病高发地区，做好血红蛋白病普查，遗传咨询和婚前检查。必要时进行产前诊断，做好优生工作，防止严重型血红蛋白病患儿的出生。
