遗传性痉挛性截瘫
别名：Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia概述
遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HSP)也称为家族性痉挛性截瘫，最早由Seeligmuller于1876年报道，之后stmmpell(1880)和Lorraine(1898)分别对遗传性痉挛性截瘫的家系进行了详细论述，故又称为Strumpell-Lorraine综合征。典型的临床症状是缓慢进行性下肢痉挛性无力，行走困难。
病因
HSP有常染色体显性、常染色体隐性和x连锁隐性3种遗传方式，表型复杂。病因和发病机制也相当复杂，可能与呼吸链功能障碍，髓鞘形成障碍，轴突运输和囊泡转运障碍，神经元发育和修复功能缺失等有关。在遗传学上HSP具有高度的遗传异质性，即不同基因的突变可以导致临床表现相同的疾病。到目前为止，遗传连锁分析已经鉴定T38个HSP疾病基因相关位点，其中17个疾病基因已被克隆。
症状
1．单纯型HSP的表型特征：
主要临床表现：典型的临床症状是缓慢进行性下肢痉挛性无力。患者逐渐出现双下肢僵硬，多有足趾抬起困难，以致走路不灵活、跑步易跌倒，上下楼梯尤其困难，以后双下肢可出现动作笨拙。双下肢僵硬在情绪激动、焦虑、寒冷等情况下加重。体检950名以上的患者有双下肢肌张力增高，腱反射亢进；行走时呈剪刀步态、痉挛步态或拖步；75%的患者病理征阳性，可出现踝阵挛，病情逐渐发展严重时双上肢也可出现较轻的锥体束征。肌力通常正常，仅部分患者有轻度肌力减退。约30%患者有弓形足、空凹足，并可有锤状趾和（或）爪形趾，国内有报道SPG3A患者表现平底足；可出现双下肢轻度感觉障碍，以深感觉障碍为主，多在疾病的晚期出现；约50%的患者有远端肌肉轻度萎缩，上肢轻度共济失调，约50%患者有膀胱括约肌功能障碍，表现为尿频、尿急和尿失禁。常有阳性家族史。不同型HSP患者病情的严重程度和进展速度均有很大差别，症状轻者可终生保持行走能力，重者需坐轮椅或卧床不起，一般不影响正常寿命。
不同基因型AD-HSP的特征：各型单纯型HSP临床症状非常相似，但发病年龄和病情的严重程度在不同的基因或同一基因的不同家系甚或同一家系中的不同个体可有不同。总的来讲，SPG3，SPGlo和SPG12发病年龄早于SPG4，SPG6，SPG8和SPG13，前者平均发病年龄是11岁，后者为20岁以后，但两者间有交叉。SPG4是目前西方国家发现最多的HSP，约占40%，发病年龄从儿童到老年，但平均发病年龄是26～35岁，临床症状与其他单纯型HSP难区分，个别报道有认知功能减退和痴呆症状，但未知是独特的症状或是合并症状。国内已报道的SPG4患者，发病年龄2～50岁，除了典型的痉挛性截瘫症状外，约半数患者有下肢振动觉或关节位置觉减退、弓形足，约1/3患者有膀胱功能障碍，个别有认知功能障碍、共济失调和下肢肌肉萎缩。国内报道2个SPG6家系，发病年龄13～35岁，除典型的HSP症状外，多伴有发作性夜间下肢肌肉痉挛，个别伴有癫痫（部分性发作），症状轻重、进展速度的差异可很大。另外，国内报道的3个SPG3A家系，除一个藏族家系伴有下肢萎缩，症状较为严重外，其他家系均表现为儿童期发病，进展慢及症状相对较轻的特点，其中2个汉族家系的患者均伴有未见文献报道的平底足的表型。
部分HSP病例可有下一代发病年龄比上一代提早现象。另外，文献报道与2p，14q，15q连锁的AD-HSP在临床上和电生理上相似，但是与15q连锁的患者症状更重，在40岁以后坐轮椅的患者明显多于与14q连锁的患者。
2．复杂型HSP的表型特征：复杂型HSP除上述痉挛性截瘫外，还有各种脊髓外损害的表现，国外最多见的是肌肉萎缩（如SPG17，SPG20），国内为精神发育迟滞。另外还可出现共济失调、痴呆、多发性周围神经病、耳聋、锥体外系症状、讲话困难、吞咽困难或癫痫；眼部症状可有视神经萎缩、眼球震颤、眼肌麻痹、中心性视网膜炎、视网膜色素变性或白内障；其他系统的症状可有生长发育迟缓，身材矮小，胃食管反流、食管疝，皮肤黏膜改变可有皮肤鱼鳞癣、皮肤色素异常（见于SPG23）和皮肤色素脱失等，并可有早老面容、眉毛和睫毛灰白。
诊断
HSP的诊断主要依据以下几个方面：
1．多在儿童期到中青年期发病。
2．缓慢进行的双下肢无力、僵硬，呈痉挛步态；体格检查有肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性。
3．伴有视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体外系症状、小脑性共济失调、痴呆、精神发育迟滞、肌萎缩、皮肤病理改变等可能为复杂型HSP。
4．头颅CT或MRI属正常。
5．多呈常染色体显性遗传，部分为常染色体隐性遗传，少见x连锁隐性遗传。
值得注意的是，无论是单纯型还是复杂型HSP的诊断都必须通过临床检查及适合的辅助检查，如神经影像学和肌电图等排除其他疾病后方可作出诊断。
常染色体显性遗传者外显率约为95%，一些患者的父（母）可能是外显不全或顿挫型病例，没有明显的临床表现，因此，临床上不少病例常否认阳性家族史。对这些患者，检查其血缘亲属常可发现一些与患者相似的阳性体征，如下肢腱反射亢进、可疑病理征、弓形足、运动中枢传导速度减慢等，因此，在考虑本病的诊断时，须尽可能检查其父母、同胞或其他有血缘关系的亲属，发现上述异常则有助诊断。
治疗
1．改善肌张力：常用改善肌张力的药物有巴氯芬(Baclofen)口服，从小剂量开始，5mg，每天2次，以后缓慢加至10～20mg，每天3次，儿童从1.75～2.5mg/d开始，以后渐增至有效剂量（不超过30～40mg/d），症状严重者可用鞘内注射；也可用乙哌立松(Eperisone)，成人口服50mg，每天3次，从小剂量开始，儿童酌减。尚有一些药物也可选用如：替扎尼定(Tizanidine)4～8mg，每8小时1次；丹曲林(dantrolene)25mg，每天1次，每周增加25mg，直至100mg，每天2次/每天1次；L-threonein，用量为4.5～6.0g/d。对严重痉挛，药物治疗效果不好的患者可选用A型肉毒毒素，一般用1.25～2.5u(0.05～0.1ml)注射在肌张力最高的肌肉，3～4个月1次。也可选用苯二氮卓类药物，如地西泮，轻痉挛5～10mg，必要时，每4～6小时口服，中度痉挛：5～10mg，必要时静脉注射，严重痉挛：50～100mg加入500液体，静脉滴注，40ml/h。
2．对症治疗：对尿频、尿急和尿失禁的膀胱症状，可用奥昔布宁（oxybutynin，又名羟丁宁）5mg，每天2～3次。合并癫痫的患者需选择适当的抗癫痫药物。
预防
由于目前对HSP还没有有效的治疗方法，因此预防HSP患儿的出生十分重要。HSP疾病基因的克隆和定位使该病的基因诊断成为可能，不仅有助于对临床诊断的进一步确定，还可用于产前诊断，对开展遗传咨询和优生优育有重要意义。
通过采集绒毛膜或羊水标本，可针对可疑的HSP基因对胎儿中实行产前诊断。通常，疾病基因的突变筛查主要针对4种基因，包括rspastin基因（常染色体显性HSP），paraplegin基因（常染色体隐性HSP，L1CAM）和PLP基因（x连锁隐性HSP）。
对于常染色体显性HSP的遗传咨询必须注重个体化，因为其外显率为年龄依赖性，且变异程度很大。而且，在同一个家系内的不同个体、连锁于同一疾病位点的不同家系及不同遗传类型的HSP间，其发病年龄和临床症状严重程度都可以存在很大变异。因此，在遗传咨询中必须十分慎重，要根据患者所在家系的发病年龄、疾病严重程度和外显率作详细分析。即使对遗传该病的风险度和外显率可以进行评估，也不可能准确预测出HSP会在何时发病或表现为何种严重程度。
对于散发病例，即所在家庭没有其他受累成员出现，则其既可能是常染色体隐性HSP或x连锁隐性HSP（这种情况下传递疾病的风险较低），也可能是常染色体显性HSP（缺乏家族史），所以在遗传咨询中必须考虑到这些可能存在的情况。
