von Hippel-Lindau病

概述

VHL(Von Hippel-Lindau，VHL)是一种常染色体显性遗传的多系统肿瘤综合征，源于3号染色体短臂VHL肿瘤抑制基因的种系突变，导致多系统和器官发生各种良性和恶性肿瘤以及囊肿，如中枢神经系统及肾脏、肾上腺、胰腺和生殖附件等器官。

症状

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VHL是一种常染色体显性遗传的多系统肿瘤综合征。
　　 1．中枢神经系统成血管细胞瘤(除外视网膜)：为良性肿瘤，是VHL最常见的肿瘤之一，也是发病的主要原因。见于约60%～80%的患者。视网膜成血管细胞瘤，也是VHL最常见的肿瘤之一，见于约60%的患者，发生于视盘或其附近，呈双侧多发性。内淋巴结囊性肿瘤，普通人群少有发生，但在VHL较为常见，约11%VHL患者MRI可检测到该肿瘤。患者可出现部分或全部听力丧失(100%)，耳鸣(77%)，平衡失调(62%)，面瘫(8%)。
　　 2．肾脏：包括肾囊肿(单纯性、不典型性和囊性癌)和肾癌。单纯性肾囊肿常无症状，很少需要治疗。肾癌是VHL最主要的恶性肿瘤，是遗传性肾癌的主要原因，可导致患者死亡。该肿瘤见于约24%～45%的患者，包括肾囊肿，肾损害的患者约占60%。肾损害常常是双侧多发性。肾癌常长时间无症状，因此，连续的肾脏影像对于早期诊断非常有用。偶尔，患者可出现血尿、腰腹痛或腰腹部肿块。腹部增强CT是肾脏累及的标准检查手段，可确定囊肿和肾癌的大小和数量。肾功能降低患者可选择MRI。
　　 3．嗜铬细胞瘤：见于约10%～20%的VHL患者，肿瘤呈红色或橘黄色，有包膜，有出血或坏死病灶，呈双侧多发性。以高血压危象起病，嗜铬细胞瘤的症状包括间歇性或持续性高血压，心悸，心动过速，头痛，短暂出汗，苍白和恶心。诊断嗜铬细胞瘤依赖实验室检查和影像学资料。VHL的肾脏累及肾上腺嗜铬细胞瘤可能是VHL患者的首要表现。
　　 4．胰腺神经内分泌肿瘤和囊肿：约35%～77%的患者有胰腺神经内分泌肿瘤、囊肿或囊腺瘤。大多数无症状，不需要治疗，当数量和体积过大，可导致糖尿病或脂肪痢。大多数肿瘤也是非功能性的。因此，定期对无症状患者进行影像学检查对于诊断VHL常重要。增强CT可以发现胰腺神经内分泌肿瘤。
　　 5．附睾囊腺瘤和阔韧带囊腺瘤：附睾乳头状囊腺瘤见于25%～60%的VHL男性患者，是双侧多发性的。肿瘤为良性，产生于附睾管，起源于胚胎中肾管。这些囊腺瘤无症状，诊断可通过触诊和超声波确认，超声波诊断标准包括实体瘤大小超过10mm×14mm，出现于VHL男性患者，生长缓慢。阔韧带的乳头状囊腺瘤少有报道，在VHL女性患者中未能识别，女性出现症状的平均年龄和囊腺瘤的发病率还不清楚。这些损害可通过CT或超声波识别，该肿瘤的大体解剖和组织学与附睾的囊腺瘤相似。

诊断

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诊断VHL疾病的诊断有赖于临床标准：
　　 1．有家族史；
　　 2．存在1个中枢神经系统成血管细胞瘤（包括视网膜成血管细胞瘤）；
　　 3．存在嗜铬细胞瘤或肾脏透明细胞癌。如无家族史，必须存在2个或更多中枢神经系统成血管细胞瘤，或者存在1个中枢神经系统成血管细胞瘤和1个内脏肿瘤（除外附睾和肾脏囊肿，因为在普通人群中常见）以满足诊断标准。
　　 4．遗传学检测包括Southern blotting及DNA序列分析，外周血白细胞的DNA突变检测率几乎达100%。截至1996年已报道了超过137个独特的基因组内的种系突变，突变类型包括错义、无意、微缺失、插入、缺失和拼接。

治疗

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术前，用α阻断剂和甲基酪氨酸阻断剂联合控制血压常是必要的。

预防

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1．本病为常染色体显性遗传，通常父母一方为患者(杂合子)，其子女再发风险为50%，且男女机会相等。
　　 2．遗传学检查对于症状发生前的患者可以进行识别，但目前仅在70%家族中可检测出VHL基因突变，提议在VHL家族风险成员中进行筛查。