杭廷顿病

概述

亨廷顿病(Huntington disease,HD)又称亨廷顿舞蹈病(Huntington chorea)、慢性进行性舞蹈病(chronic progressive chorea)、遗传性舞蹈病(hereditary chorea)，于1842年由Waters首报，1872年由美国医生George Huntington系统描述而得名，是一种常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性疾病，临床上以隐匿起病、缓慢进展的舞蹈症、精神异常和痴呆为特征。本病呈完全外显率，受累个体的后代50%发病。

病因

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本病是人类最早发现的单基因遗传病之一，为第4号染色体基因突变的常染色体显性遗传病（见科学史话），病变主要累及基底节和大脑皮质。无论父亲还是母亲为患病者，其子女的患病率都为50%，故每代均有发病者。美国科学家James Gusella等(1983)将HD基因定位于第4号染色体上，又经过10年的不懈努力，1993年Gusella及其分属于6个研究小组的57位研究人员宣布分离到了存在于4号染色体的突变基因并克隆成功，即致病的相关基因If15(interesting transcript 15)。它位于4号染色体的4p16.3区域D4S180和D4S182之间，命名为Huntingtin（亨廷素，Ht），是一个较大的蛋白质。在其开放阅读框的5’端有一个多态性的“胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤”(CAG)三核苷酸重复序列。重复拷贝数n的正常值一般认为在11～34，而在亨廷顿舞蹈病患者可重复37～86次，这个三核苷酸重复序列的长度达到一定的范围(n>40)即可导致本病的发生。究竟是什么因素导致CAG重复序列的扩增目前尚不十分清楚。近年来研究表明，CAG重复序列扩增越多，患者的起病年龄越早，如CAG重复序列达70～100个时会导致青年HD。当父系遗传时CAG重复序列的异常扩增较母系遗传时明显，所以父系遗传者发病也早于母系。
　　 由于CAG编码谷氨酰胺的拷贝数增加，亨廷顿因子（蛋白）中的谷氨酰胺就大量增加，加速神经细胞的凋亡，促进退变，其损伤机制目前尚不十分清楚。由于脑内特定部位神经元的死亡，可能导致：
　　 1．纹状体内多巴胺受体密度减少，多巴胺含量相对增多，催化乙酰胆碱合成的胆碱乙酰转移酶活性减低，乙酰胆碱和其受体大大减少，多巴胺相对增加导致舞蹈样动作；
　　 2．尾状核和壳核中的γ-氨基丁酸(GABA)和催化γ-氨基丁酸合成的谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)显著减少，因γ-氨基丁酸是一种抑制性递质，其含量不足时即引起多动；
　　 3．其他神经调质如P物质、脑啡肽、强啡肽、缩胆囊素等减少，生长抑素和神经肽Y等也参与了本病的发病过程。

症状

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本病好发于30～50岁，5%～10%的患者于儿童和青少年发病，10%于老年发病。患者的连续后代中有发病提前倾向，即早发现象(anticipation)，父系遗传(paternal descent)的早发现象更明显，绝大多数有阳性家族史。起病隐匿，缓慢进行性进展，起病后平均生存期为15年。无性别差异。
　　 1．锥体外系症状：以舞蹈样不自主运动最常见、最具特征性，通常为全身性，程度轻重不一，典型表现为手指弹钢琴样动作和面部怪异表情，累及躯干可产生舞蹈样步态，可合并手足徐动及投掷症。随着病情进展，舞蹈样不自主运动可逐渐减轻，而肌张力障碍及动作迟缓、肌强直、姿势不稳等帕金森综合征渐趋明显。
　　 2．精神障碍及痴呆：精神障碍可表现为情感、性格、人格改变及行为异常，如抑郁、激惹、幻觉、妄想、暴躁、冲动、反社会行为等，注意力减退、记忆力降低、认知障碍及智能减退，呈进展性加重。
　　 3．其他：快速眼球运动（扫视）常受损。可伴癫痛发作，遗传性共济失调、偏头痛等。舞蹈样不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，常见睡眠和(或)性功能障碍。晚期出现构音障碍和吞咽困难。
　　 4．青少年型亨廷顿病：20岁前起病约10%，4岁前起病约5%。临床症状与成人不同，病程进展较快，肌张力障碍是突出表现，常以强直替代舞蹈样动作。

诊断

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根据发病年龄，慢性进行性舞蹈样动作、精神症状和痴呆，结合家族史可诊断本病，基因检测可确诊，还可发现临床前期病例。

治疗

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1．多巴胺D2受体阻滞剂：氟哌啶醇0.5～4mg，每日3次；氯丙嗪12.5～50mg，每日3次；奋乃静2～4mg，每日3次；硫必利0.1～0.2mg，每日3次；以及呱咪清等。均应从小剂量开始，逐渐增加剂量，用药过程中应注意锥体外系不良反应。
　　 2．中枢多巴胺耗竭剂：利血平0.1～0.25mg，每日3次；丁苯那嗪25mg，每日3次。
　　 3．其他可试用苯二氮革类以及左旋多巴等。