家族性淀粉样神经病
别名：家族遗传性淀粉样变性周围神经病概述
家族遗传性淀粉样变性周围神经病(familial amyloid polyneuropathy，FAP)是一组常染色体显性遗传疾病，源于细胞外淀粉样原纤维沉积，累及周围神经和自主神经。
淀粉样原纤维包括特异性损伤细胞激动素调节的血清淀粉样物A(SAA)，载脂蛋白系列，40余种促甲蛋白（TTR，原称前白蛋白Prealbumin），轻链蛋白K，糖尿病相关胰岛淀粉样多肽链(1APP)、脑淀粉样β蛋白(Aβ4)以及引起疯牛病的朊蛋白。单核吞噬系统可能在淀粉样变性过程中起着重要作用，它产生细胞激动素因子调节一些淀粉样物前体以及一些蛋白酶的表达，这些酶可以将前体转化为蛋白纤维，而且淀粉样原纤维沉积物的降解和吸收可由吞噬细胞完成。
病因
FAP患者的淀粉样沉积物与血清TTR（促甲蛋白）蛋白异常相关。TTR基因第2外显子第30位密码子第一个碱基G被A取代。许多研究表明这种突变是绝大多数葡萄牙及日本FAP的遗传学基础。目前相继报道TTR基因突变多达40余种。TTR基因长约7.0kb，由4个外显子及3个内含子组成。TTR基因在胚胎早期就在肝、脉络丛表达，脑、心、肾和甲状腺中不表达。多数FAP患者是TTR杂合子，携带一个正常和一个突变基因，肝脏及含脉络丛的脑组织均可测到正常和突变的TTR，其mRNA水平几近等量，表明正常和突变TTR基因表达无显著差别。
TTR呈由四个相同的亚单位组成，整个分子量为54980D，每个亚单位有127氨基酸，其生理功能主要为转运维生素A以及甲状腺素。TTR蛋白具特征性p结构，4亚单位由4个p片层堆积而成，底层形成甲状腺素连接通路，外层则形成蛋白表面，使TTR蛋白易于形成淀粉样原纤维。Met30是FAP最常见的TTR变异形式，影响TTR亚单位硫醇基，使其暴露增加，影响TTR分子间及小片段链间二硫键联结的完整性，形成淀粉样原纤维。
症状
家族性淀粉样周围神经病的遗传学基础与TTR蛋白变异有关。基因突变不同其临床表现不一。即使同一突变，由于家族、地域和年代不同，其临床表现亦不同。难以进行该病的临床分型。Met30是最常见的FAP形式。
多发性周围神经病是大多数FAP的共有特征，其他特征性表现还有自主神经病、心脏病，晶状体混浊，腕管综合征和肾病。与心脏淀粉样变性有关但无周围神经病的TTR突变分别为Thr45，Metlll。Ile122，Ile50，Aia60，Leu6s，Sers4同样也有明显的心肌病。Iles3，Sers4等晶状体混浊表现突出，Hiss8，Ala60，Asn70、Sers84和His14的主要症状为腕管综合征。FAPI型女性相对较少，发病年龄晚于男性。无症状携带者中以女性成员高，而且发病年龄越来越提前。
我国有一完整FAP家系报道：该家系五代，67名成员，从第三代开始发病，共16例患者，其中男性12例，女性4例。发病年龄30～60岁，家族中各代及性别均有不同，第三代平均60岁左右，每代发病均有提前，第5代患者发病年龄32岁左右，同代女性患者发病年龄较男性患者晚5～10岁。首发症状自主神经功能障碍就医，消化道受累为主，消化不良，腹泻与便秘交替，其次泌尿功能受累亦较常见，表现为尿频、尿急、尿潴留，男性患者阳痿。周围神经受累和自主神经同时受累或1～2年后出现。表现为下肢远端感觉障碍，麻木，刺痛感，逐渐感觉完全消失，随着疾病进展，感觉障碍向上发展；2～3年后上肢亦出现类似症状。以后运动功能受累渐明显，四肢远端肌萎缩，骨间肌及鱼际肌较明显，至后期，有明显足下垂、无力及行走困难。此外，常有头晕发作，尤以起立时最为明显，皮肤易出现营养性不良溃疡，伤口不易愈合等。患者一般无心、肾、肝脏受累。颅神经受累，小脑和锥体束征少见，无角膜受累及明显视力障碍，也无智力受损。发病5～10年后进入终末期，表现为极度消瘦，失去生活能力。多数患者死于感染和恶病质。
腓肠神经活检：可见有髓纤维呈轻、中度减少脱失。大量淀粉样物沉积，刚果红染色呈砖红色，偏光镜下呈绿色，多数位于神经内膜及间质组织中，少数位于神经束膜和外膜，有些位于血管周围。每个切面上均可见直径为100～400U的淀粉样物，并可见融合成片。分子生物学检查证实为Meta30FAP。
诊断
临床症状符合多发周围神经病表现，且自主神经受累突出。明确家族史后，均应进行神经活检刚果红染色发现淀粉样物沉积，并作组织化学检查确定淀粉样物来源，可以确定本病的诊断。
治疗
无特殊治疗，出现症状后5～10年进入终末期，多数患者死于感染及恶病质。肝移植可能有益。其他还有血液透析治疗，对腹泻和体重减轻有疗效。
