巨幼细胞性贫血
别名：Megaloblastic anemias概述
巨幼细胞贫血是由于细胞DNA合成障碍引起骨髓和外周血细胞异常的贫血。其特点为细胞的核发育障碍，细胞分裂减慢，与胞浆的发育不同步，即细胞的生长和分裂不平衡。细胞体积增大，呈现形态与功能均不正常的巨型改变。这种改变可涉及红细胞、粒细胞及巨核细胞3系。这类细胞未发育到成熟就在骨髓内破坏，为无效生成。除造血细胞外，在更新较快的细胞如胃肠道上皮细胞中也存在类似的改变。巨幼细胞贫血主要是由于叶酸和/或维生素B12缺乏所致。临床上常表现为全血细胞减少及伴胃肠道症状。维生素B12缺乏时，除上述表现外，还可出现神经系统的症状。
病因
一、叶酸代谢，生理作用及缺乏的原因
1．叶酸代谢和生理作用： 叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L-谷氨酸组成，属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%～90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄人叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAD-PH)作用还原为二氢叶酸(FH2)和四氢叶酸(FH4)，后者再转变为有生理活性的N5 -甲基四氢叶酸(N5 -FH4)，经门静脉人肝。其中一部分N5 -FH4经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N5 -FH4与白蛋白结合后转运到组织细胞，经叶酸受体，进入细胞内。在VitB12依赖性甲硫氨酸合成酶的作用下，N5 -FH4转变为FH4，一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基(-CH3)、甲烯基(-CH-)和甲酰基(-CH=O)等；另一方面，FH4经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。N5 -FH4脱去甲基后与多个谷氨酸聚合形成多聚谷氨酸型FH4，再转变为N5，N10-甲烯基FH4，后者供应甲基参与胸苷酸合成酶催化一磷酸脱氧尿苷(clUMP)形成一磷酸脱氧胸苷(dTMP)，dTMP形成三磷酸脱氧胸苷(dTTP)后参与DNA合成。人体内叶酸储存量为5～20mg，近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2～5 )μg。
2．叶酸缺乏的原因： ①摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸；其次是偏食，缺少富含叶酸的蔬菜、肉蛋类食物。②需要量增加：婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳妇女需要量增加而未及时补充；甲状腺功能亢进症、慢性感染、肿瘤等消耗性疾病患者，叶酸的需要量也增加。③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物（抗癫痫药物、柳氮磺吡啶）、乙醇等影响叶酸的吸收。④利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯喋啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4转移酶、N5，N10-甲烯基FH4还原酶、FH2还原酶和亚氨甲基转移酶）可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。
二、维生素B12代谢，生理作用及缺乏的原因
1．维生素B12代谢和生理作用Vit B12在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需VitB12 μg，主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类食品。食物中的VitB12与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-VitB12复合物(R-B12)。R-B12进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子VitB12又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子(intrinsic factor, IF)结合形成IF-B12复合物。IF保护VitB12不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF-B12受体结合并进入肠上皮细胞，继而经门静脉人肝。人体内VitB12的储存量约为2～5mg，其中50%～90%在肝。VitB12主要经粪便、尿排出体外。
血浆中有3种VitB12结合蛋白：钴胺素传递蛋白工(TCⅠ)，钴胺素传递蛋白Ⅱ(TCⅡ)，钴胺素传递蛋白Ⅲ(TCⅢ)。TcⅠ和TCⅢ结合绝大部分VitB12，供贮存VitB12用。TCⅡ结合甲基钴胺素运送到各处组织细胞，与细胞表面TCⅡ-B12复合物的受体结合并进入细胞内。在细胞内TCⅡ被降解，还原成甲基钴胺素或5-脱氧腺苷钴胺素。前者是甲硫氨酸合成酶的辅酶，高半胱氨酸在此酶作用下，接受N5-FH4的甲基形成甲硫氨酸。甲硫氨酸活化后形成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)。SAM是细胞内重要的甲基供体之一。5-脱氧腺苷钴胺素是L-甲基丙酰-CoA变位酶的辅酶，它催化L-甲基丙二酰-CoA形成琥珀酰-CoA后进入三羧酸循环。
2．维生素B12缺乏的原因
(1)摄人减少：完全素食者因摄入减少导致VitB12缺乏。
(2)吸收障碍：这是VitB12缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或VitB12吸收障碍；⑥药物（对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等）影响；⑦肠道寄生虫（如阔节裂头绦虫病）或细菌大量繁殖可消耗VitB12。
(3)利用障碍：先天性TCⅡ缺乏引起VitB12输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。
症状
1．贫血
贫血起病隐伏，特别是维生素B12缺乏者。常需数月。而叶酸由于体内储存量少，可较快出现缺乏。某些接触氧化亚氮者、ICU病房或血液透析的患者，以及妊娠妇女可在短期内出现缺乏，临床上一般表现为中度至重度贫血。除贫血的症状如乏力、头晕、活动后气短、心悸外，严重贫血者可有轻度黄黄。可同时有白细胞和血小板减少，患者偶有感染及出血倾向。
2．胃肠道症状
胃肠道症状表现为反复发作的舌炎，舌面光滑、乳突及味觉消失，食欲不振。腹胀、腹泻及便秘偶见。
3．神经系统症状
维生素B12缺乏特别是恶性贫血的患者常有神经系统症状，主要是由于脊髓后、侧索和周围神经受损所致。表现为乏力、手足对称性麻木、感觉障碍、下肢步态不稳、行走困难。小儿及老年人常表现脑神经受损的精神异常、无欲、抑郁、嗜睡或精神错乱部分巨幼细胞贫血患者的神经系统症状可发生于贫血之前。
上述三组症状在巨幼细胞贫血患者中可同时存在，也可单独发生。同时存在时其严重程度也可不一致。
几种巨幼细胞贫血特殊类型的临床表现：
1．麦胶肠病及乳糜泻（非热带性口炎性腹泻或特发性脂肪下痢）：麦胶肠病在儿童患者中称为乳糜泻。常见于温带地区。特点为小肠粘膜的绒毛萎缩，上皮细胞由柱状变成骰状，粘膜层有淋巴细胞浸润。发病与进食某些谷类物质中的麦胶有关。患者同时对多种营养物质，如脂肪、蛋白质、碳水化合物、维生素以及矿物质的吸收均有障碍。
临床表现为乏力、间断腹泻、体重减轻、消化不良、腹胀、舌炎和贫血。大便呈水样或糊状，量多、泡沫多、很臭、有多量脂肪。
2．热带口炎性腹泻(热带营养性巨幼细胞贫血)：本病病因不清楚。多见于印度、东南亚、中美洲以及中东等热带地区的居民和旅游者。临床症状与麦胶肠病相似。血清叶酸及红细胞叶酸水平降低、用叶酸治疗加广谱抗生素能使症状缓解及贫血纠正。缓解后应用小剂量叶酸维持治疗以防止复发。
3．乳清酸尿症：乳清酸尿症是一种遗传性嘧啶代谢异常的疾病。除有巨幼细胞贫血外，尚有精神发育迟缓及尿中出现乳清酸结晶。患者的血清叶酸或维生素B12的浓度并不低，用叶酸或维生素B12治疗无效，用尿嘧啶治疗可纠正贫血。
4．恶性贫血：恶性贫血是由于胃粘膜萎缩、胃液中缺乏内因子，因而不能吸收维生素B12而发生的巨幼细胞贫血。发病机制尚不清楚。似与种族和遗传有关。多见于北欧斯堪的那维亚人、英格兰人和爱尔兰人。南欧、亚洲及非洲人中均很少见。我国亦罕见。多数患者的血清、胃液和唾液中可检查出抗自身胃壁细胞的抗体、在血清中还可检查出两种内因子（阻断及结合）抗体，故有人认为恶性贫血是一种自身免疫性疾病。恶性贫血的发生是遗传和自身免疫等因素间复杂的相互作用的结果。也有人认为这些抗胃壁细胞的抗体是不明原因引起胃粘膜破坏后释放出抗原所引起。
5．幼年恶性贫血：幼年恶性贫血指婴儿先天性缺少内因子的纯合子状态，不能吸收维生素B12而发生的恶性贫血。患儿胃粘膜的组织学发现和胃酸的分泌均正常。血清中也不存在抗壁细胞和抗内因子的抗体。其父母和兄弟姊妹中可发现内因子分泌的缺陷。本病需与儿童恶性贫血相鉴别。后者年龄在10岁以上，有胃粘膜萎缩、胃酸缺乏、血清中有抗体。
诊断
根据营养史或特殊用药史、贫血表现、消化道及神经系统症状、体征，结合特征性血象和骨髓象，血清VitB12及叶酸水平测定等可作出诊断。若无条件测血清VitB12和叶酸水平，可予诊断性治疗，叶酸VitB12治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或VitB12缺乏。
治疗
1．叶酸缺乏：口服叶酸5～10mg，每天3次。胃肠道不能吸收者可肌肉注射四氢叶酸钙5～10mg，每天1次，直至血红蛋白恢复正常。一般不需维持治疗。
2．维生素B12缺乏：肌肉注射维生素B12100μ/g每天1次（或200μg，隔日1次），直至血红蛋白恢复正常。恶性贫血或胃全部切除者需终生采用维持治疗，每月注射100μ/g1次。维生素B12缺乏伴有神经症状者对治疗的反应不一，有时需大剂量[500～1000μg/（次·周）]长时间（半年以上）的治疗。对于单纯维生素B12缺乏的患者，不宜单用叶酸治疗，否则会加重维生素B12的缺乏，特别是要警惕会有神经系统症状的发生或加重。
预防
纠正偏食及不良烹调习惯。对高危人群可予适当干预措施，如婴幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或VitB12预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的患者，应同时补充叶酸和VitB12。
