痛风
别名：Gouts概述
直至1950年，对痛风的治疗还是一筹莫展，但目前，在高尿酸血症与痛风的治疗领域中，临床医生应用许多疗效显著的药物，如丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopuri-nol)、苯溴香豆酮(benzbromazone)等降尿酸药；用非甾体抗炎药(NSAIDs)，如消炎痛(indomethacin)来解除剧烈的急性疼痛；尤其是对秋水仙碱(colchicine)作用机制的认识，使这些药物可以有效地用于痛风防治。
目前之所以能有效地防治痛风是由于对痛风发病机制的深刻了解。通过研究，人们对尿酸的特性、嘌呤的代谢途径和高尿酸血症的诱因有了深刻的认识，尤其是雷-奈综合，征(Lesch-Nyhan syndrome)的发现，使人们了解痛风和遗传是相关的。近年来由于分子生物学的发展，揭示了基因突变的奥秘，为未来的基因治疗提供了基础。
对痛风的认识可追溯至2000年前Hippocrates时代，这位古希腊医圣有3句名言：太监不会得痛风、女人在更年期以后才会得痛风、年轻男性除非荒淫无度不会得痛风，这3句话一直被医学界所信服，唯第三句名言则因雷－奈综合征的发现而被推翻。西方历史上许多著名的将相帝王均患有痛风，故又称痛风为帝王病，也因此一直被视为和“酒肉”有密切关系的富贵病。近代痛风史当可追溯到17世纪著名神经学家Thomas Sydenham，他首次对痛风症状做了详细描述，但直到19世纪才知道该疾病和尿酸间的密切关系。1950年后现代医学发展迅速，人们可以精确地测定血尿酸值，并使用偏振光显微镜，观察被多形核白细胞吞噬的尿酸钠盐结晶(monosodium urate，MSU)以确定诊断。这些发现为秋水仙碱的作用机制提供了有利的证据。60年代发现的雷－奈综合征，揭示了痛风和瞟呤代谢酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)的关系。近年来利用分子生物学技术发现痛风与基因突变或基因丢失有关。80年代，临床医生发现了一种新的现象，并将之称为“细胞能量危机标记”(a marker for cell energy crisis)，常见于加强护理病房中某些特别重病人、激烈运动后的正常人、长期大量饮酒者、肝糖原贮积症第Ⅰ型(Von Gierke病)的患者等。经研究发现，这些患者的高尿酸血症有一共同的致病机制：即ATP分解加速(the net degradation of ATP)。
第二次世界大战后东方人的痛风与高尿酸血症病例才有明显的增加，近年的流行病学调查发现，东方人痛风发病率甚至高于西方人种。当今台湾患痛风者比比皆是，痛风已不再局限于少数达官贵人，已成为一种新的文明病。台湾埔里社区的研究表明，30岁以上成人高尿酸血症的发病率为17.3%，追踪调查发现，其中约有10%的患者发展成为痛风，与高嘌呤饮食、饮酒过度，以及许多影响尿酸排泄药物（如利尿剂）的广泛使用有关。
痛风是瞟呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所引起的一组疾病。临床特点为高尿酸血症(hyperuricemia)、反复发作的急性单关节炎(recurrent acute monoarthritis)、尿酸钠盐形成痛风石(tophi)沉积、痛风石性慢性关节炎，若未经适当治疗，最终通常发展为痛风性肾病(gouty nephropathy)。本病主要分为原发性和继发性两大类，原发性痛风患者中有不到1%者为酶缺陷所致，而大多数病因不明。临床以痛风性关节炎为主要表现，常伴有高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等；继发性者可由肾脏病、血液病及药物等多种原因引起，痛风为其并发症。
高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，但并不是痛风的同义词，研究指出约只有5～12%的高尿酸血症患者最终发展为痛风，但痛风患者在其病程中的某一阶段必将肴高尿酸血症的存在。实验室可用尿酸酶法(uricase differential spectrophotometric method)精确地测定血尿酸值。
高尿酸血症可区分为两大类，即绝对性和相对性。当血中尿酸浓度超过可溶性的上限时即定义为绝对性的高尿酸血症，在37℃时，血中尿酸饱和值是7mg/dl，超过这个饱和点，渐渐会有针状晶体析出。一般流行病学研究则以正常人血尿酸平均值加上二个标准差为上限，认为男性血中尿酸值超过7mg/dl以上，女性超过6mg/dl以上时，称为相对性高尿酸血症。若血尿酸值超过7mg/dl时，痛风或肾结石的发生率增加。
病因
高尿酸血症是临床生化检查中常遇到的问题。正常人每天产生的尿酸如果生成速率与排出率相当，则血尿酸值能保持恒定状态，否则可造成高尿酸血症。有关高尿酸血症的病因与分类，可大致分为产生过多型的代谢性原因(10%)与排泄不良型的肾脏性原因(90%)。
1．遗传因素
从古代即已发现痛风有家族性发病倾向，但在世代和家系中，痛风出现是不规则的。原发性痛风患者中，各家报道约10～25%有痛风的阳性家族史，从痛风病人近亲中发现15～25%有高尿酸血症，因此认为原发性痛风是常染色体显性遗传，但外显性完全。高尿酸血症的遗传情况变异极大，可能为多基因性的。很多因素均可影响痛风遗传的表现形式，如年龄、性别、饮食及肾功能等。现已确定有两种先天性嘌呤代谢异常症是性连锁的遗传，即次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP sythetase)活性过高型，女性为携带者，男性发病。在继发性痛风中，Ⅰ型糖原贮积病(Von Gierke病)是常染色体隐性遗传。总之，尚须找到各型痛风更为特异性的表现型后，才能明确遗传方式。
2．ATP代谢和高尿酸血症
在诸多原因中，除特发性(idiopathic)外，饮食过丰或服用影响尿酸代谢的药物（如利尿剂）是造成日益增多的继发性高尿酸血症的主因。
症状
痛风患者最初临床表现为反复发作的急性关节炎，主要发生在中老年男性(95%)和绝经后妇女(5%)。急性痛风性关节炎亦是40岁以上男性中最常见的关节炎。约有10～15%尿酸肾结石症状出现在关节炎之前，较关节炎发病早10年左右。少数先天性酶缺陷和异常者其发作年龄可提前至少年期，常见的痛风性关节炎高峰在50岁。国外报告10～25%患者有痛风家族史，国内也有相似报道。
痛风的临床表现分为4类：①无症状高尿酸血症(asymptomatic hyperuricemia)；②急性痛风性关节炎；③痛风石及慢性关节炎(tophi ＆chronic gouty arthritis)；④肾脏病变。
1．无症状高尿酸血症
高尿酸血症是临床生化检查中常常遇到的问题，但它并非痛风的同义词。绝大多数病人终生不发作，发展成痛风或肾病变的概率和血尿酸值或持续时间呈正比，最终约只有5～12%高尿酸患者发展为痛风。
2．急性痛风性关节炎
典型发作起病急骤，多因午夜足痛惊醒，疼痛高峰约在24～48小时，如刀割或咬噬样。关节及周围软组织出现明显红肿热痛，局部不能忍受被单覆盖或周围震动。60～70%患者首发于大脚趾关节(podagra)，在病程中约90%以上患者累及该部位；其次为足背（跗跖）、踝、膝、指、腕、肘关节；肩、髋、脊椎等关节受累少见。反复发作逐渐影响多关节，当大关节受累时可有关节积液。
多数患者无前驱症状，仅部分患者予发病前有疲乏、周身不适及关节局部刺痛等先兆。关节炎发作时，多数患者无全身症状，仅少数伴有头痛、低热、白细胞升高及血沉加快等。四季均可发病，以春秋季最多。局部关节损伤、穿紧鞋、走路多、饱餐饮酒、过度疲劳、受湿冷、感染及外科手术等均可能为诱发因素。
痛风发作可持续数天至数周而自行缓解，仅留下炎症皮肤区色泽改变或脱皮而无任何症状，此时便进入所谓间歇期(intercritical period)，历时数月、数年乃至10余年后复发，多数病人1年内发作。Gutman报告约62%在1年内复发；16%于1～2年复发；2～5年及10年内复发者分别为11%及4%；仅有7%终生不复发。因此，少数终生仅发作1次，多数患者有愈发愈频趋势，受累关节也越来越多，最后引起慢性关节畸形。只有极少数初次发作后无间歇期，直接延续发展为痛风石及慢性关节炎。
3．痛风石及慢性痛风性关节炎
痛风石形成的典型部位在耳轮，也常见于第一大脚趾、指、腕、膝、肘等处，少数病例可出现在鼻软骨、舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌。小的像芝麻，大的如鸡蛋，也有更大的痛风结节肿。痛风石是痛风的特征性病变。
一般报告，血尿酸在9.0mg/dl以上时，5%有痛风结节。多见于起病后的某个时期，平均为10年左右，总之病程越长发生结节的机会越多。痛风石出现的后果是扩大了尿酸钠盐池。与此同时，关节炎由于得不到有效治疗而反复发作进入慢性期，终至不能完全消失，引起骨质侵蚀缺损及周围组织纤维化，关节发生僵硬畸形。在此基础上，仍可有急性反复发作，使病变加重。痛风结节肿初起质软，随着纤维增生质地越来越硬。在关节附近容易磨损处的结节表皮菲薄，易破溃成瘘管，有白色糊状物排出，可查见尿酸钠盐结晶。瘘管周围组织呈慢性炎症性肉芽肿，不易愈合。由于尿酸有抑菌作用，继发感染少见。结节发生时间长而变硬，若钙化和纤维化时，则不能变小或消失。
除中枢神经系统外，尿酸钠盐可沉积于任何部位，最常见部位为关节内及其附近，如软骨、骨、粘液囊及皮下组织等处。痛风石是痛风的特征性病变，是由于尿酸钠盐结晶沉淀所引起的一种慢性异物样反应，其周围被上皮细胞、巨核细胞等包围，受嗜中性粒细胞浸润形成异物结节。这种结节引起轻度慢性炎症反应，造成组织断裂和纤维变性。组织破坏以骨和软骨最明显，骨质侵蚀缺损以致骨折，关节周围组织纤维化出现僵直及结节肿胀畸形、破溃等。
4．肾脏病变
尿酸和肾病变的因果关系一直存在着许多疑问，究竟持续性的高尿酸血症是否会造成肾病变一直是临床医师和病理学家争议的问题。早期研究者认为，尿酸钠盐沉淀于肾间质组织，可引起炎症反应、纤维化继而肾衰竭。Verger (1967)在62例死于慢性肾衰竭的病理解剖中发现17例有肾髓质尿酸钠盐沉积，但其中只有4例有痛风病史；Linnae(1981)在1733例尸检中，发现8%病人的髓质有尿酸钠盐沉积，其中仅14%曾有痛风病史。郁采蘩(1982)在长期的追踪报道中，定论高尿酸血症和痛风本身并不会造成’肾脏伤害，而是并存的相关疾病如高血压、冠心病、糖尿病等慢性病造成肾脏直接的损害。此后医学界对于痛风性肾病变一词便持否定态度。事实上，排除合并症的单纯痛风(pure gout)若有临床上可见的痛风石存在时，肾脏的超声波检查或活组织切片时均可见特征性病变(1992)。以下论述尿酸对肾脏的可能影响。
(1) 尿酸钠盐肾病变(urate nephropathy)
青春期后血尿酸逐渐升高，但无症状。约85%患者在30岁后始发现肾病变。早期有轻度单侧或双侧腰痛，约40～45%出现轻度水肿和中度血压升高。尿呈酸性，间歇或持续蛋白尿。几乎均有肾小管浓缩功能下降，夜尿及尿比重偏低。约5～10年后肾病变加重，晚期肾小球功能受损出现肌酐清除率下降，尿素氮升高，进而发展为尿毒症，约17～25%死于肾功能衰竭。
(2) 尿酸结石(uric acid calculi)
患者尿液呈酸性，当尿液尿酸浓度增加时易产生结晶，较小的结石随尿排出，但常无感觉，尿沉渣可见细小褐色砂粒；较大的结石可梗阻输尿管而引起肾绞痛及血尿，因尿流不畅可继发感染成为肾盂肾炎；巨大结石还可造成肾盂肾盏变形、肾盂积水。单纯尿酸结石X线上不显影，当尿酸合并有钙盐时X线上可见结石阴影。
(3) 急性尿酸性肾病(acute uric acid nephropathy)
见于血尿酸和尿液尿酸明显升高时，如放疗或化疗后突然起病，由于大量尿酸结晶广泛梗阻肾小管所致。表现为少尿、无尿及迅速发展的氮质血症，尿中可见大量尿酸结晶和红细胞，如不及时治疗，可因肾功能衰竭而死亡。相反，适当有效的治疗如碱化尿液，大量输液及使用利尿剂常可使肾功能迅速恢复正常。
诊断
中老年男性肥胖者，突然反复发作的大脚趾跗跖、踝等单关节红肿剧痛，间歇期无症状期伴有高尿酸血症，或秋水仙碱治疗有特效者均可作为诊断痛风的参考，但最正确的诊断方法为急性发作时关节抽液中查到被嗜中性粒细胞吞噬的针状尿酸盐结晶。约10～15%的患者肾结石症状发生在关节炎之前。国内发现约10～25%病人有阳性家庭史。
治疗
1．急性痛风性关节炎的治疗
(1)秋水仙碱(colchicine)
秋水仙碱在治疗和预防瘸风方面的卓越疗效与其抑制嗜中性粒细胞有关。其作用机制经历年来文献报告，均认为通过秋水仙碱和微管蛋白(tubulin)结合，而阻止微管蛋自构成微管(microtubule)，从而阻止嗜中性粒细胞的趋化运动。固然这些结果有实验室的证据，但所需秋水仙碱剂量超乎人体治疗时所能忍受的限度。事实上，临床上用来治疗或预防痛风的有效剂量常在0.5～1.5mg之间，而1.0mg的秋水仙碱在血中浓度仅1×10-8mol/L，这种浓度已知不足以导致微管崩解，故推测可能通过其他作用机制。此外有两个事实亦可提出反证，第一，oncodazole为一种强有力的微管抑制剂，若依一般认定的理论“只要可以抑制微管，即可治疗痛风”，理当oncodazole可以用于治疗，但事实则不然；第二，TMCA为一种秋水仙碱的衍生物，临床上可治疗痛风，但实验室的结果证明TMCA并无抑制微管的作用。由以上观察可知，秋水仙碱抑制嗜中性粒细胞并不能以微管的崩解为唯一解释。
嗜中性粒细胞一旦暴露于尿酸钠盐结晶(MSU)环境中，便可产生C5α及LTB4等强力之趋化物质，引起继发性炎症物质如溶酶体酶、O2-释放，导致临床上剧烈的痛风性关节炎。在临床治疗剂量下，目前研究认为，秋水仙碱的作用机制可能通过抑制C5α及LTB4的生成而减少白细胞的趋化运动。
传统上，治疗急性痛风常用秋水仙碱，口服0.5或0.6mg，每小时服用1次，直到，症状解除或病人产生恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状或达到最大量6mg为极限。问题是有多少病人能忍受这些副作用，而它的效果又如何呢？根据统计，如果痛风发作最初几小时内即用上法，有效率约为90%，12～24小时内，约有75%有效；但如果超过24小时，效果就无法预测。鉴于大多数病人无法忍受如此大剂量的秋水仙碱，故现代研究者建议采用较小剂量（约1.0～2.0mg）的秋水仙碱，同时合并使用非甾体抗炎药(NSAID)，如消炎痛，以达量佳且最易忍受的临床效果。如果病人合并有消化道出血或不能进食的状况，可用秋水仙碱注射剂，以1-2mg溶于20ml生理盐水中缓慢静脉注射，单一剂量对大多数急性发作者均有效。秋水仙碱的副作用除了上述胃肠道不适外，还可发生肝功能异常、神经异常等，故对于有上述器官受损的痛风患者，使用秋水仙碱时需特别观察。
(2)非甾体抗炎药(NSAIDS)
①吲哚美辛（消炎痛）：标准剂量为每次25～75mg，每6～8小时1次，每日不超过200mg，待症状减轻后，以每日25mg，3～4次，连续2～3天，然后逐渐渐减少剂量。这种短时间大量投与的脉冲式疗法常可收到最佳的治疗效果，也是目前最广为医学界使用的方法。
②保泰松或羟基保泰松：是首先用于治疗痛风的有效非甾体抗炎药，且能促尿酸排出，对发病数日者仍有效，尤以羟基保泰松为佳。每日用量均为400mg，分为4次，2～3天后改为维持量，每日200～300mg。由于本药可引起胃炎、水钠滞留、白细胞及血小板减少等骨髓抑制不良反应，其应用受到了限制（许多国家已禁用此药）。
③其他非甾体抗炎药：如布洛芬、苯氧苯丙酸、荼普生、甲苯酰毗咯乙酸钠、芬必得、炎痛喜康及扶他林等治疗急性痛风均有效，应尽可能早期大量用药，待症状消退后减量。
④ 糖皮质激素或ACTH：适用于上述药无效或不能耐受或严重反复发作的急性痛风。对于单一急性关节发作者，可采用长效型糖皮质激素作局部注射，如triamcinolonehexactonide 15～30mg。也有人建议用ACTH 25mg放入葡萄糖内静脉点滴或40-80mg肌肉注射，或泼尼松每日30mg，症状可以迅速控制，但停药后易产生“反跳”，加用秋水仙碱0.5mg，每日2～3次可防止“反跳”。该类药不宜长期使用。
2．间歇期及慢性期治疗
在间歇期及慢性期的治疗主要是维持血清尿酸值在正常范围和预防急性发作。预防治疗需用秋水仙碱，平时以0.5～1.5mg剂量使用时，可免受急性发作之苦。预防效果可达93%以上，而且只有4%的病人会产生胃肠道症状。对于经常发作痛风的患者，在每次急性发作之前，可感觉到刺痛的预兆，此时若能立即口服0.5～1.5mg的秋水仙碱，常可有效的预防急性痛风发作。维持正常血清尿酸值则需用促进尿酸排泄药(uricosuricagent)和抑制尿酸生成药如别嘌呤醇(allopurinol)。为保证有效，药量要足，并终生维持。使用降低尿酸药物的时机为：经饮食控制血尿酸仍大于9mg/dl；每年急性发作在两次以上者；有痛风石或有肾功能损害者。使血尿酸值维持正常或接近正常，常可防止痛风急’性发作，防止痛风石形成及减轻肾脏损害。但降低血尿酸的药均无消炎止痛作用，且在使用中会使尿酸进入血液循环，可能诱发急性关节炎，因此在急性期不宜使用。
降低尿酸药物的选择：在肾功能正常或有轻度损害及正常饮食下，24小时尿酸排出量在600mg以下时，可用排尿酸药；在中等度以上肾功能障碍（肌肝廓清率<35ml/分钟），或24小时尿液尿酸明显升高时应用别嘌呤醇；在血尿酸明显升高及痛风石大量沉积的患者，可合用以上2种药，以防止渐进性痛风性并发症。为预防促发急性关节炎发作，开始时用小量，在7～10天内逐渐加量。
(1)排尿酸药(uricosuric agents)
主要透过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄。为防止尿酸在肾脏大量排出时引起肾脏损害及肾结石的副作用，均应从小剂量开始并考虑碱化尿液。
①羧苯磺胺（丙磺舒，probenecid）；开始剂量250mg，每日2次，2周后增至500mg,每日3次，每日最大剂量2000mg以下。约5%患者有皮疹、发热、胃肠刺激、肾绞痛及激发急性发作等副作用。
②苯磺唑酮(sulfinpyrozone)：是保泰松的衍生物，排尿酸作用较丙磺舒强，开始剂量50mg，每日2次，逐渐增至100mg，每日3次，每日最大剂量是600mg，与丙磺舒合用有协同作用。该药较丙磺舒副作用小，对胃粘膜的刺激为少数，溃疡病者慎用，个别也有皮疹、药物热的报告。
③苯溴马龙(benzbromarone)：如痛风利仙(narcaricin)是较前二者更强的降尿酸药，在欧洲应用已多年，开始剂量每日25mg，每日1次，逐渐每日可达100mg。毒性作用轻微，对肝肾功能无影响，但可有胃肠道反应，极少数有皮疹、发热、肾绞痛及激发急性发作。
(2)抑制尿酸生成药
仅有别嘌呤醇(allopurinol)，其结构类似次黄嘌呤，有较强的抑制黄嘌呤氧化酶作用，从而阻断次黄嘌呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的代谢转化，在人体逐渐氧化生成易溶于水的黄嘌呤从尿中排出。并能在PRPP存在时转变成相对应核苷酸，消耗PRPP使IMP合成减少，因而可迅速降低血尿酸值，抑制痛风石和肾结石形成，并促进痛风石溶解。剂量每次100mg，每日2-3次，每日最大剂量低于600mg。其不良反应有过敏性皮疹、药物热、肠胃不适、白细胞及血小板减少、肝功能损害等。其中以过敏性皮疹的反应最激烈，一旦发生毒性上皮坏死(toxic epidermal necrosis)，死亡率可高达80%。台北荣民总医院曾报告使用别嘌呤醇发生毒性作用共38例；对于肾功能不全合并利尿剂者，使用本药时需特别小心，由于药物交互作用，同时合并抗癌药如巯嘌呤(mercaptop-urine)或硫唑嘌呤(azathioprine)时，会提高抗癌药的血中浓度，此时需酌量或留心临床副作用，以免造成严重的骨髓抑制作用。因此用药过程中应定期复查血象及肝功能、嗜酸性粒细胞、肾功能等。
3．无症状高尿酸血症的治疗
一般而言，无症状的高尿酸血症几乎不需要治疗，但应避免肥胖、高嘌呤及高热量饮食、酗酒、过度劳累、创伤、湿冷及精神紧张等诱发因素。但是存在下列几种状况发生时则考虑降尿酸药物：④有痛风临床症状；③有明显的痛风、尿路结石家族史；③24小时尿酸排泄量超过1100mg；④经过食物控制或停用影响尿酸代谢的药物，而血尿酸值却仍持续6个为大于9mg/dl。总之，追根究底查明原因才是最重要的，对有高血压、冠心病、肥胖症、尿路感染、肾功能衰竭等并发症或伴发病者，需行对症及病因治疗。
