线粒体脑肌病
别名：线粒体性脑肌病概述
线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是一组由线粒体DNA (mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA (nucleus DNA，nDNA)缺陷导致线粒体结构和功能障碍、使ATP生成不足而引起的肌肉疾病，主要表现为活动后即感到疲乏无力，休息后好转；肌肉酶组织化学染色显示破碎红纤维(RRF)。如病变同时累及到中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。
病因
线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA(少数是nDNA)发生突变，如基因点突变(point mutation)、缺失(deletion)、重复(duplication)和丢失(depletion)，即mtDNA拷贝数减少等，使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等原料不能进入线粒体，或不能被充分利用，故不能产生足够的ATP。终因能量不足，不能维持细胞的正常生理功能，产生氧化应激，诱导细胞凋亡而导致线粒体病(mitochondriopathy)。
80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是由mtDNA第3243位点发生A到G的点突变(A3243G)所致。该突变改变了tRNA亮氨酸基因的结构，并使tRNA亮氨酸基因和rRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活，从而降低了转录活性并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例，抑制了线粒体蛋白质的翻译功能，细胞色素氧化酶活性减弱而使ATP产量下降。A3243G突变在mtDNA上制造了一个新的Apal限制酶酶切位点，在不同种族的患者中均能检测到，正常人无此突变。用此特性可作MELAS的基因诊断。肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(myoclonus epilepsy ragged-red fibers，MERRF)主要是由于mtDNA第8344位点A到G的点突变(A8344G)引起，使tRNA赖氨酸基因结构发生改变，蛋白合成受阻。30%～50%的慢性进行性眼外肌瘫痪(chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO)和Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayre syndrome，KSS)均有mtDNA的缺失，最常见的是mtDNA的8468位点和13 446位点之间的4979bp的缺失。
症状
线粒体脑肌病有较多类型，且分类比较复杂，症状重叠。以下类型较为常见，且在临床上有特殊条件确诊。
1．MELAS
为线粒体脑肌病的最常见类型。青少年发病，也可至中老年发病。多为突然发病，少数缓慢起病。临床表现为突发的卒中样表现，如精神障碍、智力低下、肢体瘫痪、皮质盲、癫痫和呕吐等，可有偏头痛病史；一般身材矮小和神经性耳聋。追问病史，可发现常有不耐疲劳现象。可有阳性家族史。在发作期进行脑MRI检查时，T2和DWI像可清晰地显示沿脑回分布的皮质及皮质下呈现出高信号，T1像呈现低信号，脑CT扫描显示出低密度改变，这种改变常称为“层状坏死”，系本病特征性影像学改变；且这种影像学的病变与脑血管支配分布不一致。特别有意义的是这种改变经过数月后可完全消失，少部分留有局部脑萎缩；但再复发时，这种特征的改变又可出现在另一部位的皮质。同时，部分患者可有基底节钙化。发病时血和脑脊液乳酸增高。血乳酸及丙酮酸试验可呈阳性。
2．KSS
本病的诊断标准为：20岁前起病；CPEO；视网膜色素变性，在具备这三种条件下，加上以下一种即可诊断，如心脏传导阻滞、小脑症状和脑脊液蛋白>100mg/dl。
3．MERRF
多在儿童发病，少数在成人发病；可有阳性家族史。主要特征为：肌阵挛；癫痫；共济失调；肌肉活检提示有RRF。部分患者还可有身材矮小、智力低下、视神经萎缩、听力障碍、运动不耐受及周围神经病等。
诊断
1．肢体不耐受疲劳，且活动后出现肌无力，休息后好转，血乳酸/丙酮酸试验阳性，有脑受损表现，基因检测到mtDNA丢失和重排则可确诊。
2．线粒体脑肌病的诊断出现脑或视网膜受损的同时，结合影像学及肌活检观察到的RRF，可考虑线粒体脑肌病的可能。依不同的特殊临床表现及基因检测，可确定本病的特殊类型。
治疗
1．对症治疗：MELAS和MERRF可给予抗癫痫药，但应当避免使用丙戊酸盐，因为该药可减少体内肉碱的储备，并对线粒体呼吸链具有直接抑制作用。若甲状旁腺功能低下或糖尿病引起电解质紊乱，应当立即纠正。甲状腺机能低下应当给予替代治疗。KSS患者出现心脏传导障碍时则应安装起搏器。血清肌酶显著增高者也可试用皮质激素治疗。
2．代谢治疗：针对能量代谢缺陷的治疗，如辅酶Q10（50～100mg，3次/日）和大剂量B族维生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低；左卡尼汀（1000mg，3次/日）可以促进脂肪代谢，改善能量代谢；双氯乙酸(dichloroacetate)可抑制丙酮酸脱氢酶特异性激酶，从而激活丙酮酸脱氢酶复合体，降低乳酸水平；线粒体氧化磷酸化通路的损害可产生大量自由基造成组织损害，因此也可给予维生素C、维生素E和辅酶Q10来抗自由基。
