特纳综合征
别名：Xo性腺发育不全概述
Turner综合征（特纳综合征），又称先天性卵巢发育不全症，是由于X染色体部分或者完全缺失以及结构异常所致的一种疾病。在女性中，Turner综合征是最为常见的染色体疾病，其发生率在存活女婴中占1/5000～1/2500。典型Turner综合征的染色体核型为45，XO，患者临床表现为身材矮小、原发性闭经、第二性征发育不全以及小下颌、高腭弓、颈璞、盾状胸、肘外翻等躯体畸形和先天性内脏发育畸形等。
早在1768年，西方医学家就已经开始关注到一些存在身材矮小合并性腺发育不全和肘外翻、颈蹼等躯体畸形综合征的女性患者。1938年，美国内分泌学家Henty Turner总结了7例存在上述典型临床表现的患者特点后命名该病，并第一次提出采用雌激素治疗该疾病的观点。1959年，Frod对罹患该综合征的患者进行染色体检查，发现这类患者的染色体核型是45，XO。之后，随着研究的不断深入，又有多种导致该疾病的异常染色体核型（包括数目和结构的异常）被发现。
在女性胎儿中Turner综合征者占到约3%，但绝大多数都在胚胎期发生自然流产，只有约1%染色体核型为45，XO的胎儿能够存活下来。调查发现，自发性流产的死胎中，约有10%染色体核型为45，XO。存活下来的Turner患者，在生长发育过程中将面临诸多问题，如身材矮小和第二性征不发育、原发性闭经以及躯体畸形，会严重影响患者的社会适应能力；而一些严重的心脏畸形，比如主动脉根部扩张等，甚至会对患者的生命产生严重威胁。
因此，对于Turner综合征，应当早期诊断，包括产前检查时对存在发育畸形的胎儿通过绒毛膜活检和羊水穿刺进行染色体检查。从新生儿期到成年后，都要在多学科协作下进行严密观察和合理治疗，以改善患者的生活质量和远期预后。
症状
Turner综合征患者的临床表现差别很大，典型者表现为身材矮小、性腺发育不全、淋巴水肿和躯体内脏畸形，轻型者仅表现为最终身高略矮、卵巢早衰等。典型的面容表现为多发黑痣、眼睑下垂、鱼形嘴、斜视。躯体畸形表现为身材矮小（未经治疗一般<140cm）、颈粗而短、颈蹼，盾形胸，肘外翻等；后发际低至颈部。第二性征发育不全，无乳房发育，无阴、腋毛生长，外生殖器为女性幼稚型。部分患者存在弱视和色觉缺失、传导性或者同时合并感音性耳聋等。
1．身材矮小：是Turner综合征中最为常见的临床问题。至少在95%的患者中存在身材矮小。其中，所有45，XO核型、多数(96%)嵌合体核型以及X染色体结构异常的核型的患者均存在身材矮小。未经治疗者，身高通常比正常女性低21cm。导致身材矮小的原因包括胎儿期官内生长延迟、新生儿期生长缓慢、青春期无身高骤长在内的多方的因素。部分嵌合型染色体的患者，比如45，XO/46，XX，身高受到的影响相对较轻。不恰当的治疗，比如过早应用蛋白同化激素等，会使患者的身高终身更低。
2．性腺发育和第二性征发育：由于卵巢不发育或者发育差，绝大多数患者均不能自行出现青春期发育，即到达青春期发育年龄后无乳房发育和其他第二性征的出现；外生殖器仍然处于幼稚状态；18岁时仍无月经初潮。
但是，在部分染色体嵌合型患者中，可以有自发性青春期发育，这主要是与染色体数目异常和结构缺失的部位和严重程度有关。与单体45，XO相比，在染色体嵌合型的患者中，青春期自行发育的比例达到40%。总的说来，Turner综合征患者中，10%～20%有自发性青春期发育；2%～5%有自发性月经来潮，但是这部分患者极少能自然受孕。在嵌合型染色体核型患者中，自然受孕的比例<5%，但是其中的40%怀孕后会出现自发性流产和死胎。在存活的子代中，发生先天遗传性疾病以及心血管和神经管发育畸形的比例明显增高，甚至达到30%。
3．躯体畸形和骨质疏松：多数Turner综合征患者存在躯体畸形。头面部骨骼发育畸形会导致小下颌症、高腭弓和低位耳等。颈椎发育不良会导致短颈。10%的患者存在脊柱侧弯，主要与脊柱发育不良有关。尺骨小头发育不良导致肘外翻。胫骨和殷骨发育不良导致膝外翻。患者下肢较短，上部量与下部量比值不正常。尽管存在骨骼发育畸形，一般不会致残，患者的日常生活受影响较轻。
本病患者骨量一般会较正常同龄人低，骨折发生率是正常人群的3倍。
4．先天性内脏畸形：Turner综合征患者中，先天性心脏病的发生率约为30%。其中左心发育不全、流出道受阻（特别是二叶式主动脉瓣）为30%～50%；主动脉缩窄为30%；主动脉根部扩张最少，约为5%，但是一旦发生主动脉内膜破裂，可以出现主动脉夹层，有致死的危险。高血压的患病率是正常人群的3倍，在儿童中为7%～17%，在成年人中为24%～40%。高血压的成因与主动脉缩窄等先天性心血管畸形有关。
先天性肾脏畸形在本病中的发生率约为30%，这一数值是正常人群的9倍。常见的肾脏发育畸形包括马蹄肾、单侧盆腔游离肾、肾脏旋转畸形、部分或者完全集合管重复等。存在肾脏发育畸形的患者，高血压的风险增加，并且尿路感染、肾积水等发生率高。
5．内分泌代谢异常：在Turner综合征中，22.2%患者甲状腺自身抗体阳性，其中27%存在甲状旁腺功能减退症。自身免疫性甲状腺疾病的患病率随着年龄的增长而增高，不过甲亢发生风险并没有明显增加自身免疫性甲状腺疾病在46，Xi(Xq)染色体核型中的发生率更高，这提示甲状腺的自身免疫异常可能与X染色体长臂的某个基因有关。
6．淋巴性水肿：是由于在体内淋巴管发育异常所致。四肢淋巴水肿在出生时明显，出生后会逐渐自行缓解。头面部异常，比如上险下垂，后发际低、颈蹼等都与胎儿期的淋巴水肿有关。
7．精神、神经系统发育：一般来讲，Turner综合征患者的智能可以正常，也可以有较严重的低下。在核型为45，XO以及部分染色体嵌合体中（比如环形X染色体），患者存在不同程度的智力障碍，比如理解力、记忆力、运动协调能力、计算能力低等。
本病患者在青春期时身材矮小和第二性征不发育会影响心理过程的健康成长，形成特殊的心理个性特征，患者表现为自卑感更明显、社会适应能力更差，精神性疾病的患病率也较高。
诊断
Turner综合征患者，一般就诊均较晚，很多患者确诊时常常已经延误了治疗的最佳时机，因此，应提高对本病的认识。凡是女孩在儿童期生长缓慢，青春期无月经来潮，尤其是存在多种先天性躯体和内脏畸形者，应考虑到本病的可能，并及时进行性激素测定和染色体核型分析以明确诊断。部分染色体嵌合型的患者，尽管能够有自发性青春期启动和月经来潮，但是闭经时间早、婚后不孕。对于这部分患者也应当及时进行染色体核型分析。产前诊断时常常会偶然发现罹患Turner综合征的胎儿。超声检查发现颈部，如颈后囊性淋巴瘤以及全身水肿、浆膜腔积液、全身水肿以及主动脉缩窄、左心发育畸形等，提示有Turner综合征的可能。对于这种情况必须进行绒毛膜活检或者羊水穿刺细胞学染色体核型分析来明确。但是，必须强调，产前检查发现的部分染色体嵌合体Turner综合征胎儿(45，XO/46，XX；45，XO/46，XXiq)，其在宫内的发育情况可能与正常无异。对于这种情况，必须向患者家属讲明胎儿出生后存在出现身材矮小和卵巢发育不全的风险。
治疗
1．生长激素治疗：1985年生长激素开始试用予Turner综合征的治疗，至1989年被正式批准应用。多年以来，大量的临床研究和临床实践证实了其在改善终身高方面的价值。生长激素治疗能够使大多数患者的终身高提高5～10cm，在西方国家中甚至可以达到15cm。
(1)开始治疗年龄：Turner综合征的患者都存在不同程度的生长激素分泌缺乏。目前没有研究证实，Turner综合征治疗越早身高生长幅度能够越高。根据治疗经验，一般建议，如果患儿身高矮小明显，落后于正常生长曲线的第5百分位数时，学龄前（4～5岁）就应当开始治疗。治疗期间应在儿科内分泌医生的指导下进行。总之在青春期前开始治疗，预期治疗效果会好于青春期后才开始治疗。由于确诊时间的延误，我国患者多数在青春期年龄或后才开始生长激素治疗。
(2)剂量选择：目前生长激素的常用方法是每晚睡前皮下注射。关于理想的治疗剂量这一问题，目前推荐的剂量是垂体性侏儒治疗剂量的1.5倍，即需要达到0.15U/(kg.d)。有研究证据显示，这样的剂量治疗能够最大限度地增加终身高，并且副作用没有明显增加。
(3)监测：应用生长激素治疗期间，应当每4～6个月测定一次身高增长速度，以评价治疗的依从性和治疗反应，从而适当调整剂量。当患者身高增长速度<2cm/年或者达终身高时，可以停止应用。这一时间段一般在15～16岁。
2．蛋白同化激素治疗：关于应用蛋白同化激素的治疗，目前仍然存在争议。最近有研究比较生长激素联合蛋白同化激素治疗与单纯生长激素治疗的效果，发现联合治疗能够使生长速度加快，使终身高提高3.4cm，并且不良反应并没有明显增加。如果开始治疗时年龄稍大（9～12岁），并且身材矮小明显（<5%分位数），可以同时考虑合并应用蛋白同化激素（氧甲氢龙）。剂量一般不能超过0.05mg/kg/d。必须注意，这种药物不能单独应用来加速身高生长。还有，蛋白同化激素剂量过大、应用时间过长，会导致患者出现男性化表现（比如阴蒂肥大）和骨骺提前闭合。因此，在8岁以下儿童中不能应用。联合治疗同样是在身高增长速度每年<2cm时或者达终身高时停止。
3．性激素替代治疗：Turner综合征的患者中，只有极少数有自发性青春期发育，其余都需要采用雌激素治疗诱导青春期启动。青春期结束，患者达到终身高后，可以停止应用生长激素（或者联合蛋白同化激素）治疗，但还需要继续应用雌、孕激素模拟人工周期治疗。
(1)青春期治疗：Turner综合征患者中，90%以上存在性腺发育不全；10%～20%的女孩能够自发性青春期启动，2%～5%的患者有自发性月经来潮，并且在没有药物治疗的情况下能够自然受孕。即使是有青春期发育，多数时间也会滞后，并且卵巢功能会出现进行性衰退。
采用雌激素治疗诱导青春期启动的时间，一般是在15岁开始。如果患者在12岁时促生长治疗身高不再继续增长并且确认骨骺已经闭合，也可以开始青春期诱导。不可过早应用雌激素治疗，以免影响患者终身高的增长。当然，青春期诱导的起始时间太晚，容易使患者因为第二性征不发育、无月经来潮而产生自卑感，不能很好地融人社会活动。
目前最常用的雌激素治疗方案是口服炔雌醇。起始剂量一般偏小，为正常成人剂量的1/6～1/4，3～6个月后根据治疗反应逐渐加量。雌激素治疗后观察的指标包括乳房、子宫发育等，雌激素治疗的目标是2～3年中使患者的第二性征能够发育到接近正常人水平。黄体酮（常用的是甲羟孕酮）的联合应用时间，一般是在出现第一次阴道出血后或者雌激素治疗12～24个月之后，以维持正常月经周期。
(2)成年后的治疗：通常在18岁左右，采用人工周期治疗可以诱导第二性征发育和子宫成熟。此后应当定期进行体格检查、化验甲状腺功能和评价骨密度以及心血管疾病风险。
人工周期治疗，不仅可以维持第二性征和子宫良好发育，提高患者受孕概率，对于减轻骨质疏松，降低骨折风险以及降低缺血性心脏病的发生同样有益。
(3)生殖与受孕：绝大多数Turner综合征患者无生育能力，自发性受孕的概率<5%，主要原因是死胎率高。在部分嵌合体染色体核型的个体中（比如45，XO/46，XX），46，XX细胞系占的比例较大者，常常有生育能力，不过仍明显低予正常人。此外，45，XO/47，XXX嵌合体患者卵巢功能较好，有自发性月经周期并能自然受孕。总的来说，Turner综合征患者，自然受孕或者采用人工辅助生育技术怀孕后，发生流产、死胎、畸胎的比率较高。
卵巢功能尚可，有自发性月经周期的患者，仍有卵巢早衰的风险，因此，应当把握受孕时机，婚后应当及早受孕。妊娠期间，应当进行绒毛膜活检和羊水穿刺细胞学染色体分析以及超声检查，及早发现胎儿有无染色体畸形和发育畸形。对于存在心血管畸形者（比如主动脉根部扩张）的患者，妊娠期间必须定期心脏科随诊，以避免妊娠期间发生主动脉夹层破裂的情况。对于无卵巢功能者，在人工周期治疗子宫发育理想时(子宫内膜厚度达7mm)，可以考虑采用人工辅助生育技术妊娠。对于Turner综合征的患者来讲，无论有无卵巢功能，从优生优育的角度来讲，目前提倡采用正常供者卵母细胞进行人工辅助生育。
